"বিভিন্ন ক্যান্সারের বৃদ্ধির জন্য একটি রেসিপি": বিজ্ঞানীরা কীভাবে সাধারণ "নোড" খুঁজে পেয়েছেন - MYC থেকে রাইবোসোম সমাবেশ পর্যন্ত

সায়েন্স অ্যাডভান্সেস- এ প্রকাশিত একটি গবেষণায় দেখা গেছে, বিশাল তথ্য সেট ব্যবহার করে, WNT/β-ক্যাটেনিন এবং GLI থেকে RAS/RTK/PI3K পর্যন্ত বিভিন্ন ধরণের অনকোজেনিক পথ কোষ বৃদ্ধি নিয়ন্ত্রণের একই "নোড"-এর উপর একত্রিত হয়। লেখকরা একটি মাল্টিওমিক ধাঁধা (ChIP-seq, একক-কোষ ট্রান্সক্রিপ্টমিক্স, ফসফোপ্রোটিওমিক্স, রাসায়নিক প্রোটিওমিক্স, বিপাক, কার্যকরী পরীক্ষা) একত্রিত করেছেন এবং দুটি প্রধান লক্ষ্য ব্লকে পৌঁছেছেন: MYC ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রাম এবং রাইবোসোম বায়োজেনেসিস/অনুবাদ। অধিকন্তু, তারা নির্দিষ্ট প্রোটিন, "সংকেত বিতরণের কাঁটা" - NOLC1 এবং TCOF1 - সনাক্ত করেছেন যার কাজ এবং ফসফোরাইলেশন টিউমার কোষের বিস্তারের জন্য গুরুত্বপূর্ণ।

গবেষণার পটভূমি

টিউমারগুলি তাদের "উপরের" ভাঙ্গনের ক্ষেত্রে অবিশ্বাস্যভাবে ভিন্নধর্মী - কিছু RAS/RTK/PI3K দ্বারা ত্বরান্বিত হয়, অন্যগুলি WNT/β-ক্যাটেনিন, হরমোন রিসেপ্টর বা বংশের ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর দ্বারা ধারণ করা হয়। কিন্তু তাদের সকলের একটি সাধারণ ফিনোটাইপ রয়েছে: কোষগুলি কোনও বাধা ছাড়াই বৃদ্ধি এবং বিভাজন শুরু করে। অতএব, ক্যান্সার বিশেষজ্ঞরা দীর্ঘদিন ধরে অভিসারী "নিম্ন" নোডগুলি অনুসন্ধান করার ধারণাটি পরিপক্ক করে আসছেন যেখানে বিভিন্ন অনকোজেনিক পথ একত্রিত হয় - এই ধরনের লক্ষ্যবস্তুগুলি সম্ভাব্যভাবে প্রযোজ্যতার দিক থেকে প্রশস্ত এবং শুধুমাত্র "উপরের" ড্রাইভারের উপর একটি নির্দিষ্ট আঘাতের চেয়ে প্রতিরোধের প্রতি বেশি প্রতিরোধী। আরও বেশি তথ্য ইঙ্গিত দেয় যে এই ধরনের নোডগুলি প্রায়শই রাইবোসোম জৈবজেনেসিস এবং অনুবাদ নিয়ন্ত্রণে পরিণত হয়, অর্থাৎ, "প্রোটিন কারখানা" যা বৃদ্ধিকে খাওয়ায় এবং এর সাথে সম্পর্কিত সংকেত ক্যাসকেড।

এই ছবিতে, রাইবোসোম জিন ট্রান্সক্রিপশন এবং ট্রান্সলেশনাল যন্ত্রপাতির উপাদানগুলির অন্যতম প্রধান নিয়ন্ত্রক, MYC একটি বিশেষ স্থান দখল করে আছে। MYC rRNA ট্রান্সক্রিপশন, রাইবোসোম অ্যাসেম্বলি ত্বরান্বিত করে এবং সেলুলার বিপাককে "বৃদ্ধি মোডে" স্যুইচ করে, যখন অনকোজেনিক কাইনেজ ক্যাসকেড (mTORC1, ইত্যাদি) অনুবাদ-পরবর্তী একই প্রক্রিয়াগুলিকে সূক্ষ্ম-সুরক্ষিত করে। এই যুগল - "MYC + কাইনেজেস" - রাইবোসোম ফ্যাক্টরি এবং প্রোটিন সংশ্লেষণের একটি সু-সমন্বিত বুস্ট প্রদান করে, যা বিভিন্ন ধরণের টিউমারে পরিলক্ষিত হয় এবং ক্রমবর্ধমানভাবে একটি থেরাপিউটিক দুর্বলতা হিসাবে বিবেচিত হয়।

এই কারখানার মূল "বোল্ট" হল নিউক্লিওলার প্রোটিন NOLC1 এবং TCOF1 (ট্রেকল)। এগুলি পলিমারেজ I এবং জটিল পরিবর্তনের জন্য অ্যাসেম্বলি সাইট এবং অ্যাডাপ্টার হিসেবে কাজ করে, rRNA সংশ্লেষণ এবং রাইবোসোমাল কণার পরিপক্কতা সমন্বয় করে। অনকোজেনিক উদ্দীপনার অধীনে তাদের মাত্রা এবং ফসফোরাইলেশন পরিবর্তিত হয়; TCOF1 মিউটেশনগুলি রাইবোসোমোপ্যাথি (ট্রেচার কলিন্স সিনড্রোম) থেকে জানা যায়, এবং TCOF1 এবং NOLC1 এক্সপ্রেশন অনেক টিউমারে বৃদ্ধি পায় - ট্রিপল-নেগেটিভ স্তন ক্যান্সার থেকে মাথা এবং ঘাড়ের টিউমার পর্যন্ত। এই কারণেই এই প্রোটিনগুলিকে ক্রমবর্ধমানভাবে বিস্তার চিহ্নিতকারী এবং হস্তক্ষেপ বিন্দু উভয় হিসাবেই দেখা হচ্ছে।

সায়েন্স অ্যাডভান্সেস- এর একটি নতুন গবেষণা এই "সাধারণ নোড" হাইপোথিসিসকে সামনের দিকে নিয়ে গেছে: লেখকরা একটি মাল্টিওমিক ধাঁধা একত্রিত করেছেন - ChIP-seq এবং একক-কোষ ট্রান্সক্রিপ্টমিক্স থেকে ফসফো- এবং কেমোপ্রোটিওমিক্স - এবং দেখিয়েছেন যে বিভিন্ন ধরণের অনকোজেনিক প্রোগ্রাম MYC এবং রাইবোসোমাল সার্কিটে একত্রিত হয়, প্রাথমিক ঘটনাগুলি অনুবাদ-পরবর্তী সুইচ এবং নিউক্লিওলার নিয়ন্ত্রক NOLC1/TCOF1 এর মধ্য দিয়ে যায়। "আপস্ট্রিম" ড্রাইভার থেকে বৃদ্ধির চূড়ান্ত নোডগুলিতে ফোকাসের এই পরিবর্তন একটি ব্যবহারিক এজেন্ডা নির্ধারণ করে: টিউমার বাইপাসকে আরও বিস্তৃতভাবে কভার করার জন্য ড্রাইভার এবং রাইবোসোমাল অক্ষ (Pol I/অনুবাদ সূচনা/নিউক্লিওলার ফ্যাক্টর) উভয়কেই আঘাত করে এমন সংমিশ্রণ পরীক্ষা করা।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

জিনোমিক ক্যাটালগে শত শত "ক্যান্সার জিন" আছে, এবং প্রতিটি টিউমারের ধরণ "নিজস্ব" মিউটেশন পছন্দ করে। কিন্তু তাদের সকলের ক্ষেত্রেই ফিনোটাইপ আশ্চর্যজনকভাবে একই রকম: কোষের সীমাহীন বৃদ্ধি এবং দীর্ঘায়ু। এই কাজটি এই বিরোধিতার একটি যুক্তিসঙ্গত উত্তর প্রদান করে: বিভিন্ন ড্রাইভার জৈব সংশ্লেষণের একই প্যাডেল চাপায়, রাইবোসোম কারখানার শক্তি এবং অনুবাদের প্রবর্তন বৃদ্ধি করে, এবং সহযোগিতামূলকভাবে MYC কে ঘুরিয়ে দেয়। এর অর্থ হল কয়েক ডজন "উচ্চ" ড্রাইভারকে তাড়া করার পরিবর্তে, আপনি সাধারণ ডাউনস্ট্রিম নোডগুলিকে লক্ষ্য করতে পারেন যা একসাথে অনেক টিউমারের জন্য সম্ভাব্যভাবে প্রাসঙ্গিক।

এটি কীভাবে পরীক্ষা করা হয়েছিল?

দলটি অনকোজেনিক ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির (ER, AR/ERG, TCF4/β-ক্যাটেনিন, GLI/PAX3, FLI1, ইত্যাদি) সরাসরি লক্ষ্যবস্তুগুলিকে এক্সপ্রেশন ডেটা এবং GWAS অ্যাসোসিয়েশনের সাথে তুলনা করেছে। সমান্তরাল রেখায়, তারা:

• সাইটোস্ট্যাটিক কাইনেজ ইনহিবিটর দিয়ে কোষের চিকিৎসা করা হয়েছে এবং কোষ চক্র বন্ধ হওয়ার আগে ঘটে যাওয়া পরিবর্তনগুলি ফিল্টার করার জন্য scRNA-seq ব্যবহার করা হয়েছে;
• অনুবাদ-পরবর্তী দ্রুত ঘটনাগুলি ক্যাপচার করার জন্য প্রাথমিক সময় বিন্দুতে (≤2 ঘন্টা) ফসফোপ্রোটিওমিক্স সম্পাদন করা হয়েছে;
• কমপ্লেক্সগুলির পুনর্বিন্যাস নথিভুক্ত করার জন্য PISA (প্রোটিন দ্রাব্যতা পরীক্ষা) ব্যবহার করা হয়েছিল;
• প্রতিযোগিতামূলক জিনোমিক সম্পাদনা (CGE) দ্বারা মূল সাইট এবং প্রোমোটারগুলির কার্যকারিতা নিশ্চিত করা হয়েছে। ফলাফল সর্বত্র একই ছিল: সাধারণ জিনিস হল MYC প্রোগ্রাম + রাইবোসোম/অনুবাদ, এবং বেশ কয়েকটি নিয়ন্ত্রকের ফসফোরাইলেশন ট্রান্সক্রিপশনাল তরঙ্গের চেয়ে এগিয়ে।

একটি তালিকার প্রধান ফলাফল

• MYC হল একটি সাধারণ ট্রান্সক্রিপশনাল 'হাব'। বিভিন্ন অনকোজেনিক TF একত্রিত হয়ে MYC এবং CDK4/6 সক্রিয় করে; এটি ChIP-seq এবং GWAS সংকেত (MYC, CDKN2A/B) উভয় থেকেই স্পষ্ট।
• প্রাথমিক সংকেতগুলি রাইবোসোমের মধ্য দিয়ে যায়। ইতিমধ্যেই 2 ঘন্টা পরে, রাইবোসোমের জৈবজেনেসিস এবং স্প্লাইসিং প্রোটিনের ফসফোরাইলেশন পরিবর্তিত হয়; "সংবেদনশীল" কোষগুলিতে ট্রান্সক্রিপশনাল প্রভাব পরে আসে।
• NOLC1 এবং TCOF1 হল প্রসারণের চিহ্নিতকারী এবং নিয়ন্ত্রক। প্রকৃত টিউমারে (জিহ্বার স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমা) এদের মাত্রা এবং ফসফোরাইলেশন "চিহ্নিত" করে, এবং এই প্রোটিন এবং তাদের MYC বাইন্ডিং সাইটগুলিতে নিয়ন্ত্রক স্থানগুলির মিউটেশন কোষের সুস্থতা নষ্ট করে।
• অনকোজিনের সহযোগিতার একটি জৈব রাসায়নিক ব্যাখ্যা রয়েছে: সর্বোত্তম বৃদ্ধি সক্রিয়করণের জন্য একই রাইবোসোমাল নোডগুলিতে বর্ধিত অভিব্যক্তি (MYC এর মাধ্যমে) এবং সুনির্দিষ্ট পোস্ট-ট্রান্সলেশনাল টিউনিং (কাইনেজ ক্যাসকেডের মাধ্যমে) উভয়ই প্রয়োজন।

NOLC1/TCOF1 "নোড" সম্পর্কে নতুন কী?

ঐতিহ্যগতভাবে, এই নিউক্লিওলার প্রোটিনগুলি rRNA সংশ্লেষণ এবং রাইবোসোম সমাবেশে অংশগ্রহণের জন্য পরিচিত। এখানে, এটি দেখানো হয়েছে যে এগুলি কেবল কারখানার কার্যকলাপের চিহ্নিতকারী নয়, বরং সংকেত অভিসরণ বিন্দু:

• তাদের ট্রান্সক্রিপশন প্রথম সারির MYC লক্ষ্যবস্তুগুলির মধ্যে একটি;
• যখন অনকোজেনিক কাইনেসগুলি ব্লক করা হয় তখন তাদের ফসফোরাইলেশন দ্রুত এবং সমন্বিতভাবে পরিবর্তিত হয়;
• ফসফোরাইলেশন সাইটগুলিতে মিউটেশনগুলি CGE অ্যাসেসে প্রলিফারেটিভ সুবিধাকে ভেঙে দেয়;
• টিউমার টিস্যুতে, তারাই বংশবৃদ্ধিকারী অংশটিকে "সীমাবদ্ধ" করে। এই সমস্ত কিছু NOLC1/TCOF1 কে বৃদ্ধি কার্যকলাপের সার্বজনীন বায়োমার্কার এবং সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলির জন্য প্রার্থী করে তোলে।

রাইবোসোম, বিপাক এবং বৃদ্ধি: একটি সাধারণ পরিস্থিতি

রাইবোসোমাল শাখা ছাড়াও, লেখকরা বিপাকীয় এনজাইমগুলিতে প্রাথমিক ফসফোসিগনাল খুঁজে পেয়েছেন (উদাহরণস্বরূপ, হেক্সোকিনেজ HK2-তে, যেখানে বৃদ্ধির জন্য Y461-এর সমালোচনা পয়েন্ট এডিটিং দ্বারা নিশ্চিত করা হয়েছিল)। ধারণাটি হল যে বৃদ্ধি হল রাইবোসোম "হার্ডওয়্যার" এবং বিপাকের জ্বালানী সরবরাহ উভয়েরই একটি সমকালীন ত্বরণ, এবং সমন্বয় "MYC + কাইনেজ" লিঙ্কের মাধ্যমে ঘটে।

ক্লিনিক এবং ফার্মাসিউটিক্যালস কেন এটির প্রয়োজন?

যদি একই প্রবাহিত প্রক্রিয়ার দিকে বিভিন্ন অনকোজিন টানা হয়, তাহলে এটি তিনটি ব্যবহারিক দিক খুলে দেয়:

• সম্মিলিত কৌশল: "আপস্ট্রিম" ড্রাইভার (EGFR/MEK/PI3K) এবং রাইবোসোম/ট্রান্সলেশনাল জংশনকে লক্ষ্য করুন যেখানে পথগুলি একত্রিত হয় (যেমন অনুবাদ সূচনার নিয়ন্ত্রণ, Pol I/রাইবোসোম জৈবজেনেসিস, NOLC1/TCOF1 জংশনের মাধ্যমে)।
• প্রলিফারেশন বায়োমার্কার: হিস্টো- এবং প্রোটিওমিক প্যানেলে একটি সক্রিয় টিউমার "কারখানা" এর সূচক হিসাবে NOLC1/TCOF1।
• প্রতিরোধের ব্যাখ্যা: এমনকি যখন একটি ড্রাইভারকে বাধা দেওয়া হয়, কোষগুলি একটি সমান্তরাল কাইনেজ শাখায় "স্যুইচ" করতে পারে, কিন্তু প্রস্থান বিন্দু একই থাকে - রাইবোসোম/অনুবাদ → একটি "অতিরিক্ত" আঘাতের লক্ষ্য।

সীমানা কোথায় এবং এরপর কী?

এটি একটি শক্তিশালী কিন্তু প্রাক-ক্লিনিক্যাল গবেষণা যেখানে একটি প্রতিনিধিত্বকারী ক্যান্সার ধরণের ক্ষেত্রে মানুষের টিস্যু যাচাই করা হয়েছে। পরবর্তী পদক্ষেপগুলি সুস্পষ্ট: (১) অন্যান্য প্রাথমিক টিউমার এবং PDX মডেলের নোডগুলি যাচাই করা, (২) কোন ওষুধের হস্তক্ষেপ (Pol I, eIF নোড, rRNA নিয়ন্ত্রক) লক্ষ্যযুক্ত থেরাপির সাথে সমন্বয় সাধন করে তা পরীক্ষা করা, (৩) ক্লিনিকাল প্যানেলে NOLC1/TCOF1 প্রসারিত করা এবং চিকিৎসার প্রতিক্রিয়া এবং বেঁচে থাকার সাথে সম্পর্ক পর্যবেক্ষণ করা।

সংক্ষেপে - মনে রাখার মতো তিনটি থিসিস

• বিভিন্ন অনকোজিন - সাধারণ "ডাউনস্ট্রিম" লক্ষ্যবস্তু: MYC প্রোগ্রাম, রাইবোসোম অ্যাসেম্বলি এবং অনুবাদ।
• NOLC1/TCOF1 হল প্রসারণের মূল নোড: ট্রান্সক্রিপশনাল এবং ফসফোরাইলেশনের মাধ্যমে এবং টিউমার টিস্যুতে।
• অনকোজেনিক সহযোগিতা ব্যাখ্যাযোগ্য: একই রাইবোসোমাল সার্কিটে এক্সপ্রেশন (MYC) + ফসফোরাইলেশন (কিনেসেস)।

উৎস: কাউকো ও. প্রমুখ। বিভিন্ন অনকোজিন মানব ক্যান্সারের প্রধান রূপগুলির বৃদ্ধির জন্য সাধারণ প্রক্রিয়া ব্যবহার করে। বিজ্ঞান অগ্রগতি, ২০ আগস্ট ২০২৫, ১১(৩৪): eadt1798। DOI: 10.1126/sciadv.adt1798