ডোপামিনের অতিরিক্ত উত্তাপ কমানো: নতুন সিজোফ্রেনিয়া ওষুধ নিয়ে পরীক্ষা-নিরীক্ষা

নিউরোসাইকোফার্মাকোলজিতে দেখা গেছে যে পরীক্ষামূলক ওষুধ ইভেনামাইড, ভোল্টেজ-নির্ভর সোডিয়াম চ্যানেলের একটি নির্বাচনী ব্লকার, হিপ্পোক্যাম্পাসকে শান্ত করে, ডোপামিন নিউরনের হাইপারঅ্যাকটিভিটি স্বাভাবিক করে এবং ইঁদুরের স্কিজোফ্রেনিয়ার একটি নিউরোডেভেলপমেন্টাল মডেলে (এমএএম মডেল) আচরণগত ব্যর্থতাগুলিকে আংশিকভাবে সংশোধন করে । 3 মিলিগ্রাম/কেজি একটি একক ইনজেকশন ভেন্ট্রাল হিপ্পোক্যাম্পাসে (ভিহিপ) পিরামিডাল নিউরনের "অতিরিক্ত গরম" কমাতে, ভেন্ট্রাল টেগমেন্টাল এরিয়ায় (ভিটিএ) স্বতঃস্ফূর্তভাবে সক্রিয় ডোপামিন কোষের সংখ্যা স্বাভাবিক করতে এবং নতুন বস্তুর স্বীকৃতি উন্নত করতে যথেষ্ট ছিল; পুরুষদের ক্ষেত্রে, সামাজিক স্নিফিং ঘাটতিও অদৃশ্য হয়ে যায়। ভিহিপ-এ সরাসরি ইভেনামাইডের স্থানীয় ইনজেকশন একই "অ্যান্টি-ডোপামিন" প্রভাব তৈরি করে, হিপ্পোক্যাম্পাসের মাধ্যমে একটি প্রক্রিয়ার ইঙ্গিত দেয়। লেখকরা সাবধানতার সাথে পরামর্শ দিয়েছেন যে এই ধরনের থেরাপি ইতিবাচক, নেতিবাচক এবং জ্ঞানীয় লক্ষণগুলিকে প্রভাবিত করতে পারে কারণ এটি কেবল D2 রিসেপ্টরগুলিতে নয়, শৃঙ্খলের "আপস্ট্রিম নোড"-এ আঘাত করে।

গবেষণার পটভূমি

• সমস্যাটা কী? সিজোফ্রেনিয়া কেবল বিভ্রান্তি এবং হ্যালুসিনেশন ("ইতিবাচক" লক্ষণ) নয়, বরং নেতিবাচক (উদাসীনতা, দুর্বল বাকশক্তি) এবং জ্ঞানীয় (স্মৃতিশক্তি, মনোযোগ)ও বটে। ক্লাসিক ওষুধগুলি D2 রিসেপ্টরগুলিকে ব্লক করে এবং সাধারণত ইতিবাচক লক্ষণগুলিকে সবচেয়ে ভালোভাবে দমন করে। "নেতিবাচকতা" এবং জ্ঞানীয়তার উপর তাদের খুব কম প্রভাব পড়ে এবং সমস্ত রোগীর ক্ষেত্রে এটি কাজ করে না।
• টপ-ডাউন চেইনের একটি আধুনিক দৃষ্টিভঙ্গি । ক্রমবর্ধমান প্রমাণ রয়েছে যে সিজোফ্রেনিয়ায়, ভেন্ট্রাল হিপ্পোক্যাম্পাস (vHipp) "উচ্চ গতিতে" কাজ করে। বেসাল গ্যাংলিয়ার মাধ্যমে এই হাইপারঅ্যাক্টিভেশন VTA-তে ডোপামিন নিউরনগুলিকে "দোল" দেয় - এবং তারপরে লক্ষণগুলির সৃষ্টি করে। আপনি যদি হিপ্পোক্যাম্পাসকে শান্ত করেন, তাহলে আপনি ডোপামিন এবং আচরণকে স্বাভাবিক করতে পারবেন।
• সোডিয়াম চ্যানেল কেন? পিরামিডাল নিউরনের হাইপারএক্সেসিবিলিটি অন্যান্য বিষয়ের সাথে, ভোল্টেজ-নির্ভর সোডিয়াম চ্যানেল (VGSC) এর মাধ্যমে প্রবাহিত স্রোত দ্বারা সমর্থিত হয়। যেসব ওষুধ বেছে বেছে তাদের "শান্ত" করে, সেগুলো অতিরিক্ত স্রাব এবং গ্লুটামেটের প্যাথলজিক্যাল রিলিজ কমায় — D2 রিসেপ্টরগুলিকে প্রভাবিত না করে।
• ইভেনামাইড কী? একটি ক্যান্ডিডেট ড্রাগ যা VGSC কে বেছে বেছে নিয়ন্ত্রণ করে এবং উত্তেজনাপূর্ণ সার্কিটের "শব্দ" কমায়। ধারণাটি হল হিপ্পোক্যাম্পাসের ভলিউম কমিয়ে আনা যাতে ডোপামিন সিস্টেম "ডাউনস্ট্রিম" স্বাভাবিক হয়। ক্লিনিকে, এটি অ্যান্টিসাইকোটিকসের সাথে যুক্ত হিসাবে অধ্যয়ন করা হচ্ছে; এখানে একটি প্রাক-ক্লিনিক্যাল প্রাণী গবেষণা রয়েছে।
• কেন MAM মডেলটি বেছে নেওয়া হয়েছিল । এটি ইঁদুরের স্কিজোফ্রেনিয়ার একটি স্নায়ুবিক বিকাশমূলক মডেল, যেখানে প্রাপ্তবয়স্ক সন্তানরা ধারাবাহিকভাবে নিম্নলিখিতগুলি প্রদর্শন করে:
  1. অতিসক্রিয় ভিহিপ,
  2. হাইপারডোপামিনার্জিয়া (ভিটিএতে আরও স্বতঃস্ফূর্তভাবে সক্রিয় ডিএ নিউরন),
  3. স্মৃতিশক্তি এবং সামাজিক আচরণের ঘাটতি।
     অর্থাৎ, মডেলটি "হিপ্পোক্যাম্পাস → ডোপামিন → আচরণ" এর মূল লিঙ্কগুলি ভালভাবে পুনরুত্পাদন করে।
• কাজের মূল প্রশ্ন... যদি আমরা বিশেষভাবে ডাসেনামিড দিয়ে হিপ্পোক্যাম্পাল হাইপারএক্সেসিবিলিটি কমাতে পারি, তাহলে কি এটি সম্ভব হবে:
  1. VTA-তে ডোপামিন কার্যকলাপ স্বাভাবিক করা,
  2. স্মৃতিশক্তি/সামাজিক আচরণ উন্নত করা,
  3. দেখান যে প্রয়োগের বিন্দুটি ঠিক vHipp (স্থানীয় ইনজেকশনের মাধ্যমে)?
• বাস্তবে এটি কেন প্রয়োজন? যদি এই পদ্ধতিটি মানুষের মধ্যে কাজ করে, তাহলে এটি স্ট্যান্ডার্ড পদ্ধতির পরিপূরক হতে পারে এবং নেতিবাচক এবং জ্ঞানীয় লক্ষণগুলিকে আরও ভালভাবে কভার করতে পারে — যেখানে D2 অবরোধ ঐতিহ্যগতভাবে একটি "দুর্বল স্থান"।

তারা কী করেছিল?

• সিজোফ্রেনিয়ার একটি বৈধ MAM মডেল ব্যবহার করা হয়েছিল: গর্ভবতী ইঁদুরদের ১৭তম দিনে মিথাইলাজোক্সিমেথানল (MAM) ইনজেকশন দেওয়া হয়েছিল; প্রাপ্তবয়স্ক সন্তানরা মূল প্যাথোফিজিওলজিক্যাল বৈশিষ্ট্যগুলি পুনর্ব্যক্ত করে: ভেন্ট্রাল হিপোক্যাম্পাল হাইপারঅ্যাকটিভিটি → VTA হাইপারডোপামিনার্জিয়া, জ্ঞানীয় এবং সামাজিক বৈকল্য।
• প্রাপ্তবয়স্ক পুরুষ ও মহিলাদের মধ্যে VTA এবং vHipp-এ ইলেক্ট্রোফিজিওলজি রেকর্ড করা হয়েছিল, অভিনব বস্তু স্বীকৃতি এবং সামাজিক পদ্ধতি পরীক্ষা করা হয়েছিল, এবং dazenamide (3 mg/kg, ip) এর পদ্ধতিগত প্রশাসনকে vHipp-এ স্থানীয় ইনজেকশনের (1 μM) সাথে তুলনা করা হয়েছিল।

মূল ফলাফল

• ডোপামিন স্বাভাবিক অবস্থায় ফিরে এসেছে। MAM ইঁদুরের VTA-তে সাধারণত "অতিরিক্ত" স্বতঃস্ফূর্তভাবে সক্রিয় DA নিউরন থাকে; ডাজেনামিড উভয় লিঙ্গের মান নিয়ন্ত্রণ করতে এই সংখ্যাটি হ্রাস করে। vHipp-এ স্থানীয় ইনজেকশন একই প্রভাব ফেলেছিল, যা ইঙ্গিত করে যে "প্রয়োগের বিন্দু" আসলে হিপ্পোক্যাম্পাসে রয়েছে।
• হিপোক্যাম্পাস ঠান্ডা হয়ে গেছে। MAM প্রাণীদের ক্ষেত্রে, vHipp প্রায়শই "জ্বলন্ত" হয়; ওষুধটি পিরামিডাল নিউরনের অগ্নিসংযোগের হার কমিয়ে দেয়।
• স্মৃতিশক্তি এবং সামাজিকতা। সিস্টেমিক ডেজিনামাইড পুরুষ এবং মহিলাদের মধ্যে স্বীকৃতি স্মৃতি পুনরুদ্ধার করে; পুরুষদের মধ্যে সামাজিক ঘাটতি স্পষ্ট হয়ে ওঠে এবং চিকিৎসার পরে অদৃশ্য হয়ে যায়।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

• সিজোফ্রেনিয়া কেবল "ইতিবাচক" লক্ষণের চেয়েও বেশি কিছু। ক্লাসিক অ্যান্টিসাইকোটিকগুলি বেশিরভাগ ক্ষেত্রেই D2 ব্লকের মাধ্যমে বিভ্রান্তি/হ্যালুসিনেশন দমন করে; নেতিবাচক এবং জ্ঞানীয় লক্ষণগুলি প্রায়শই থেকে যায়। হিপ্পোক্যাম্পাসকে শান্ত করার "উপর থেকে নীচে" ধারণাটি, যা ডোপামিন সিস্টেমকে "দোল" দেয়, বছরের পর বছর ধরে আকর্ষণ অর্জন করে আসছে। সোডিয়াম চ্যানেল মডুলেটর এবং গ্লুটামেট রিলিজ রিডিউসার হিসাবে, ডেজেনামাইড এই যুক্তিতে ভালভাবে খাপ খায়।
• আঘাতের নির্ভুলতা। ভিএইচপি-তে স্থানীয় ইনজেকশন ভিটিএ-তে ডোপামিনকে স্বাভাবিক করে তোলে এই বিষয়টি একটি জোরালো যুক্তি: ওষুধটি "সাধারণভাবে মস্তিষ্কে" নয়, বরং সার্কিট স্তরে কাজ করে। এটি হিপ্পোক্যাম্পাল হাইপারএক্সেসিবিলিটিকে মনোবিকারের "উপরের সুইচ" হিসাবে লক্ষ্য করে তৈরি ওষুধের বিকাশের জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ মাইলফলক।

এই ওষুধটি কী এবং ক্লিনিকে এটি কোথায় পাওয়া যায়?

• ডাগেনামাইড একটি নির্বাচনী VGSC (সোডিয়াম চ্যানেল) ব্লকার যা হাইপারএক্সেসিবিলিটি এবং অস্বাভাবিক গ্লুটামেট নিঃসরণ হ্রাস করে; এটি D2 এবং অন্যান্য প্রধান CNS লক্ষ্যগুলিকে বাঁচায়। অ্যান্টিসাইকোটিকসের সংযোজন হিসাবে প্রাথমিক পরীক্ষায়, এটি কার্যকারিতার সংকেত দেখিয়েছিল এবং অপর্যাপ্ত প্রতিক্রিয়া/প্রতিরোধের রোগীদের ক্ষেত্রে এটি ভালভাবে সহ্য করা হয়েছিল; একটি পর্যায় III ট্রায়াল (ENIGMA-TRS) বর্তমানে চলছে। গুরুত্বপূর্ণ: বর্তমান নিবন্ধটি ইঁদুরের উপর একটি প্রাক-ক্লিনিক্যাল গবেষণা, ক্লিনিকাল সুবিধার প্রমাণ নয়।

বাস্তববাদের এক চামচ

• এটি মানুষের ক্ষেত্রে কোনও রোগ নয়, বরং একটি মডেল: ইঁদুরের স্মৃতি/সামাজিক আচরণের উপর প্রভাব ক্লিনিকাল ফলাফলের গ্যারান্টি নয়। RCT গুলি প্রয়োজন যেখানে প্রাথমিক শেষ বিন্দুগুলি নেতিবাচক এবং জ্ঞানীয় লক্ষণ, সেইসাথে দীর্ঘমেয়াদী সুরক্ষা।
• মডেলটিতে, লিঙ্গ পার্থক্য আংশিকভাবে সংরক্ষিত ছিল (সামাজিক ত্রুটি পুরুষদের মধ্যে ছিল) - ক্লিনিকে, লিঙ্গ, পর্যায় এবং কোর্সের ধরণ অনুসারে পার্থক্যও সম্ভব।

এরপর কী?

গবেষকরা জ্ঞানীয়/নেতিবাচক লক্ষণগুলিকে লক্ষ্য করে এমন নকশায় ডেগেনামাইড পরীক্ষা করার এবং নিউরোইমেজিং এবং নিউরোফিজিওলজি (fMRI/MEG, হাইপারএক্সেসিবিলিটির EEG বায়োমার্কার) ব্যবহার করে মানুষের মধ্যে হিপ্পোক্যাম্পাস → ডোপামিন হাইপোথিসিস যাচাই করার প্রস্তাব করেছেন। সমান্তরালভাবে, নির্বাচন বায়োমার্কার: যারা vHipp→VTA অক্ষে সবচেয়ে বেশি "বাস করে" এবং এই ধরনের প্রক্রিয়া থেকে উপকৃত হতে পারে।

উপসংহার

সিজোফ্রেনিয়ার একটি ইঁদুর-রোগী মডেলে, ডেজেনামাইড হিপ্পোক্যাম্পাল "অতিরিক্ত গরম" কমিয়ে দেয় যা ডোপামিন সিস্টেমকে "কোলাহলপূর্ণ" রাখে এবং আচরণ উন্নত করে। এটি এই ধারণাটিকে আরও জোরদার করে যে থেরাপির প্রভাবকে ইতিবাচক লক্ষণগুলির বাইরে প্রসারিত করার জন্য, কেবল D2 রিসেপ্টর নয়, সার্কিটের উপরে উচ্চতর আঘাত করা মূল্যবান। এখন ক্লিনিকাল ট্রায়ালের সময়।