স্ট্যাটিন বনাম মেটাস্টেসিস: অ্যাটোরভাস্ট্যাটিন 'মেসেনকাইমাল' ফুসফুসের ক্যান্সারের গতি কমিয়ে দেয়

একটি সাধারণ "হৃদরোগ" ওষুধ, অ্যাটোরভাস্ট্যাটিন, অনকোলজির ক্ষেত্রেও কার্যকর হতে পারে। সায়েন্টিফিক রিপোর্টস -এর একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে ওষুধটি মেসেনকাইমাল বৈশিষ্ট্যযুক্ত নন-স্মল সেল ফুসফুস ক্যান্সার (NSCLC) কোষের বৃদ্ধি, স্থানান্তর এবং আক্রমণকে বেছে বেছে বাধা দেয়। প্রক্রিয়াটি হল মেভালোনেট পথের GGPP মেটাবোলাইটের ক্ষয়ক্ষতির মাধ্যমে হিপ্পো পথের মূল সহ-সক্রিয়কারী YAP/TAZ-এর পারমাণবিক কার্যকলাপের অবরোধ। এই প্রভাব "এপিথেলিয়াল" কোষের উপর প্রায় কোনও প্রভাব ফেলে না - এটি ফেনোটাইপ যা স্ট্যাটিনের প্রতি সংবেদনশীলতা নির্ধারণ করে।

গবেষণার পটভূমি

নন-স্মল সেল লাং ক্যান্সার (NSCLC) ক্যান্সারের মৃত্যুর অন্যতম প্রধান কারণ হিসেবে রয়ে গেছে, এবং অনেক আণবিক উপপ্রকারের অগ্রগতি এখনও সামান্য। উচ্চারিত মেসেনকাইমাল বৈশিষ্ট্য (EMT-উচ্চ) সহ বৈকল্পিকটি বিশেষভাবে "একগুঁয়ে": এই ধরনের টিউমারগুলি দ্রুত মেটাস্ট্যাসাইজ করে, স্ট্যান্ডার্ড কেমো- এবং ইমিউনোথেরাপিতে আরও খারাপ প্রতিক্রিয়া দেখায় এবং লক্ষ্যযুক্ত পদ্ধতির পরে ওষুধ প্রতিরোধের ঝুঁকিতে থাকে। জৈবিকভাবে, এই আক্রমণাত্মক ফেনোটাইপটি প্রায়শই YAP/TAZ কোঅ্যাক্টিভেটর (হিপ্পো পথ) এর বর্ধিত কার্যকলাপের সাথে যুক্ত, যার মধ্যে টিউমার কোষের স্থানান্তর, আক্রমণ এবং বেঁচে থাকার প্রোগ্রাম অন্তর্ভুক্ত রয়েছে।

হিপ্পো-YAP/TAZ পথটি যান্ত্রিক সংকেত এবং সাইটোস্কেলিটনের অবস্থার প্রতি সংবেদনশীল, যা মেভালোনেট পথের পণ্য - আইসোপ্রিনয়েড (যেমন, GGPP) -কে "খায়", যা ছোট GTPases (Rho/Rac) এর প্রিনাইলেশনের জন্য প্রয়োজনীয়। যখন প্রিনাইলেশন ব্যাহত হয়, তখন Rho সংকেতের কার্যকলাপ হ্রাস পায় এবং YAP/TAZ নিউক্লিয়াসে কম প্রবেশ করে, দুর্বলভাবে তাদের লক্ষ্যবস্তুগুলিকে ট্রিগার করে। এটি মেভালোনেট পথটিকে YAP/TAZ-নির্ভর টিউমারের উপর আক্রমণের একটি আকর্ষণীয় "পরোক্ষ" বিন্দুতে পরিণত করে।

স্ট্যাটিন, HMG-CoA রিডাক্টেস ইনহিবিটর, দীর্ঘদিন ধরে কার্ডিওলজিতে নিরাপদে ব্যবহার করা হচ্ছে, এবং প্রিক্লিনিক্যাল মডেলগুলিতে GGPP পুলটি হ্রাস করার এবং একই প্রিনাইলেটেবল নোডগুলিতে হস্তক্ষেপ করার ক্ষমতা দেখিয়েছে, যা ক্যান্সার কোষের স্থানান্তর এবং বিস্তারকে প্রভাবিত করে। কিন্তু স্ট্যাটিনের "ক্যান্সার-বিরোধী" প্রভাবের উপর ক্লিনিকাল পর্যবেক্ষণগুলি পরস্পরবিরোধী, সম্ভবত টিউমারের জৈবিক বৈচিত্র্যের কারণে: যদি সংবেদনশীলতা প্রকৃতপক্ষে ফেনোটাইপ (EMT) এবং YAP/TAZ-এর উপর নির্ভরতা দ্বারা নির্ধারিত হয়, তাহলে "গড়" বিশ্লেষণগুলি সংকেতটিকে ঝাপসা করে।

তাই বর্তমান কাজের যুক্তি: "সাধারণভাবে NSCLC-তে" স্ট্যাটিন পরীক্ষা করা নয়, বরং মেসেনকাইমাল সাবটাইপের উপর ফোকাস করা, যেখানে YAP/TAZ একটি অগ্রণী ভূমিকা পালন করে। যদি এই ধরনের টিউমারগুলিতে এটি দেখানো যায় যে একটি স্ট্যাটিন বেছে বেছে YAP/TAZ পারমাণবিক কার্যকলাপকে কমিয়ে দেয় এবং আক্রমণাত্মকতাকে বাধা দেয়, তাহলে এটি রোগীদের বায়োমার্কার নির্বাচন (EMT স্বাক্ষর, YAP/TAZ লক্ষ্য) এবং বর্তমান চিকিৎসা মানগুলির সাথে যুক্তিসঙ্গত সমন্বয় সহ - একটি সস্তা এবং সু-অধ্যয়নিত শ্রেণীর ওষুধকে সহায়ক হিসাবে পুনঃস্থাপনের জন্য একটি জানালা খুলে দেবে।

বিজ্ঞানীরা কী করলেন?

• "এপিথেলিয়াল" থেকে "মেসেনকাইমাল" পর্যন্ত বিভিন্ন এপিথেলিয়াল-মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EMT) বৈশিষ্ট্য সহ বেশ কয়েকটি NSCLC কোষ লাইনে অ্যাটোরভাস্ট্যাটিনের প্রভাব তুলনা করা হয়েছিল।
• কার্যকরতা, স্থানান্তর, আক্রমণ, সেইসাথে YAP/TAZ স্থানীয়করণ (নিউক্লিয়াস/সাইটোপ্লাজম) এবং তাদের লক্ষ্য জিনের প্রকাশ পরিমাপ করা হয়েছিল।
• উপরন্তু, YAP এবং TAZ siRNA "বন্ধ" করা হয়েছিল পরীক্ষা করার জন্য যে কোঅ্যাক্টিভেটরগুলি নিজেরাই বিস্তারের জন্য কতটা গুরুত্বপূর্ণ।
• মুরগির ভ্রূণে (CAM মডেল) এবং ইঁদুরের জেনোট্রান্সপ্ল্যান্টেশন মডেলে অ্যান্টি-মেটাস্ট্যাটিক প্রভাব পরীক্ষা করা হয়েছিল।

"মেসেনকাইমাল" সার্কিটে, সবকিছু একসাথে এসেছিল। অ্যাটোরভাস্ট্যাটিন নির্ভরযোগ্যভাবে মেসেনকাইমাল-সদৃশ কোষগুলিতে বিস্তার, স্থানান্তর এবং আক্রমণ হ্রাস করেছিল (ভিমেন্টিন ↑, ই-ক্যাডেরিন ঝিল্লি থেকে অনুপস্থিত), যখন এপিথেলিয়াল লাইনগুলি দুর্বলভাবে প্রতিক্রিয়া জানায়। সমান্তরালভাবে, সংবেদনশীল কোষগুলিতে, YAP/TAZ নিউক্লিয়াস ছেড়ে যায়, তাদের লক্ষ্য জিনগুলি "বাইরে চলে যায়" (উদাহরণস্বরূপ, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), এবং YAP+TAZ এর দ্বিগুণ নকডাউন সমস্ত পরীক্ষিত লাইনে বৃদ্ধি দমন করে - অর্থাৎ, পথটি সকলের জন্য গুরুত্বপূর্ণ, তবে স্ট্যাটিন মেসেনকাইমাল সাবটাইপে এটিকে আরও কার্যকরভাবে বন্ধ করে দেয়।

প্রক্রিয়া সম্পর্কে সংক্ষেপে

• স্ট্যাটিনগুলি HMG-CoA রিডাক্টেসকে বাধা দেয় → GGPP এর সংশ্লেষণ, যা ছোট GTPases এর জন্য "সংযুক্তি", হ্রাস পায়।
• GGPP ছাড়া, Rho সিগন্যালিং, যা সাধারণত YAP/TAZ কে নিউক্লিয়াসে চালিত করে, কম ভালো কাজ করে।
• উপসংহার: ফসফরিলেটেড YAP/TAZ সাইটোপ্লাজমে থাকে এবং বৃদ্ধি/নড়াচড়া/অ্যাপোপটোসিস প্রতিরোধ জিন চালু করে না।

প্রধান অনুসন্ধান

• ফেনোটাইপ সিলেক্টিভিটি: "মেসেনকাইমাল" এনএসসিএলসি "এপিথেলিয়াল" এনএসসিএলসির তুলনায় অ্যাটোরভাস্ট্যাটিনের প্রতি উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি সংবেদনশীল।
• YAP/TAZ একটি দুর্বল দিক: siRNA দ্বারা তাদের সম্মিলিত দমন সমস্ত রেখার বৃদ্ধিকে বাধাগ্রস্ত করে; অ্যাটোরভাস্ট্যাটিন বিশেষ করে মেসেনকাইমাল কোষগুলিতে YAP/TAZ-এর নিউক্লিয়ার স্থানীয়করণ এবং কার্যকলাপকে আরও জোরালোভাবে হ্রাস করে।
• একটি অ্যান্টি-মেটাস্ট্যাটিক সংকেত ইন ভিভো: সিএএম মডেলে, স্ট্যাটিন ভ্রূণের ফুসফুসে কোষের বীজবৃদ্ধি হ্রাস করেছে; মাউস জেনোগ্রাফ্টে, একটি প্রবণতা ছিল, কিন্তু মডেলটি আদর্শ ছিল না - লেখকরা অর্থোপোপিক পরীক্ষার প্রয়োজনীয়তার উপর জোর দিয়েছেন।
• "মেসেনকাইমাল" লাইনগুলির মধ্যেও বৈচিত্র্য: একটি লাইন (RERF-LC-MS) দুর্বল প্রতিক্রিয়া দেখিয়েছে - সম্ভবত YAP/TAZ এর উপর কম নির্ভরতার কারণে।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

উচ্চারিত EMT সহ NSCLC হল মেটাস্টেসিস এবং থেরাপির প্রতিরোধের প্রবণতার একটি আরও আক্রমণাত্মক উপপ্রকার। এই গবেষণাটি এই গ্রুপে স্ট্যাটিনগুলিকে সহায়ক হিসাবে পুনঃস্থাপনের ইঙ্গিত দেয় - উদাহরণস্বরূপ, EGFR ইনহিবিটরের পাশে, যেখানে YAP কার্যকলাপ ওষুধ প্রতিরোধের সাথে সম্পর্কিত। একই সময়ে, সমস্ত রোগীর "ক্যান্সারের জন্য" স্ট্যাটিনের প্রয়োজন হয় না: বায়োমার্কার নির্বাচন অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ - YAP/TAZ স্বাক্ষর এবং EMT ফেনোটাইপ।

এটি অনুশীলনের উপর কীভাবে প্রভাব ফেলতে পারে

• কাদের খোঁজ করবেন: NSCLC/YAP-TAZ-high/EMT-high (vimentin↑, E-cadherin↓; YAP/TAZ টার্গেট ট্রান্সক্রিপ্টোম প্যানেল) রোগীদের।
• কীভাবে ব্যবহার করবেন: প্রধান চিকিৎসার (লক্ষ্য, কেমোথেরাপি, আইটি) সাথে একত্রে - আক্রমণাত্মকতা/অভিবাসন দমন এবং প্রতিক্রিয়া উন্নত করার প্রচেষ্টা হিসাবে।
• কী পর্যবেক্ষণ করবেন: স্ট্যাটিন সংযোজনের পটভূমিতে YAP/TAZ লক্ষ্যমাত্রার প্রকাশ এবং EMT মার্কারগুলির গতিশীলতা।

কিন্তু আসুন আমরা মাথা ঠান্ডা রাখি।

• এটি ভিভো জীববিজ্ঞানের প্রাক- এবং প্রাথমিক পর্যায়ের ঘটনা: কোষ মডেল, সিএএম, জেনোগ্রাফ্ট, সম্পূর্ণ অর্থোপিক নিশ্চিতকরণ ছাড়াই এবং ক্লিনিকাল ফলাফল ছাড়াই।
• সংবেদনশীলতা ফেনোটাইপের উপর নির্ভর করে; একটি সর্বজনীন "সমস্ত-NSCLC" প্রভাব আশা করা উচিত নয়।
• অনকোলজিক স্ট্যাটিন ব্যবহারের ডোজ/ফার্মাকোকিনেটিক্স, ওষুধের মিথস্ক্রিয়া এবং মায়োপ্যাথির ঝুঁকির জন্য সতর্ক ক্লিনিকাল নকশা প্রয়োজন।

দুটি বাক্যে প্রসঙ্গ

NSCLC সহ অনেক টিউমারে, ম্যালিগন্যান্ট আচরণের অন্যতম প্রধান চালিকাশক্তি হল YAP/TAZ; বিশেষ করে মেসেনকাইমাল সাবটাইপগুলিতে এর কার্যকলাপ বৃদ্ধি পায়। এটা বোধগম্য যে যেখানে YAP/TAZ সবচেয়ে বেশি জোরে হয়, সেখানে মেভালোনেট পথের বাধা আরও স্পষ্টভাবে অ্যান্টিটিউমার প্রভাব তৈরি করে - এবং এই কাজটি ঠিক এটাই দেখায়।

সারাংশ

মেসেনকাইমাল এনএসসিএলসির বিরুদ্ধে অ্যাটোরভাস্ট্যাটিনের একটি জোরালো যান্ত্রিক প্রমাণ রয়েছে: YAP/TAZ এর মাধ্যমে, এটি কেবল কোষের বৃদ্ধি ধীর করে না বরং কোষের গতিশীলতা এবং আক্রমণকেও ব্যাহত করে। এখন অর্থোপোপিক মডেল এবং বায়োমার্কার নির্বাচনের সাথে ব্যবহারিক ক্লিনিকাল ট্রায়ালের সময় এসেছে এই সহায়ক কৌশলটি আসলে কাকে এবং কোন পরিস্থিতিতে সাহায্য করে তা বোঝার জন্য।

উৎস: ইশিকাওয়া টি. এট আল। অ্যাটোরভাস্ট্যাটিন মেসেনকাইমাল-জাতীয় নন-স্মল সেল ফুসফুস ক্যান্সারে YAP/TAZ কার্যকলাপকে বাধা দিয়ে ক্যান্সার-বিরোধী প্রভাব প্রদর্শন করে। বৈজ্ঞানিক প্রতিবেদন 15:30167 (প্রকাশিত 18 আগস্ট 2025)। https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2