স্মৃতিশক্তির আগে নাক বলে: আলঝাইমারে ঘ্রাণশক্তি হ্রাস শুরু হয় নোরেপাইনফ্রাইন ফাইবার ভেঙে যাওয়ার মাধ্যমে।

আলঝাইমার রোগের সূত্রপাতের সবচেয়ে সংবেদনশীল সূচকগুলির মধ্যে একটি হল ঘ্রাণশক্তি হ্রাস। নেচার কমিউনিকেশনসের একটি নতুন গবেষণাপত্রে দেখা গেছে যে প্রাথমিকভাবে ঘ্রাণশক্তি হ্রাসের মূল চাবিকাঠি কর্টেক্স বা অ্যামাইলয়েড প্লেকগুলিতে নয়, বরং ঘ্রাণশক্তি ব্যবস্থার "প্রবেশদ্বার"-এ রয়েছে: অ্যামাইলয়েড প্যাথলজিতে আক্রান্ত ইঁদুরগুলি প্লেকগুলি উপস্থিত হওয়ার অনেক আগেই ঘ্রাণশক্তির বাল্বের লোকাস কোয়েরুলিয়াস (LC) থেকে কিছু নোরেপাইনফ্রাইন অ্যাক্সন হারায় এবং এটিই গন্ধের উপলব্ধি ব্যাহত করে। প্রক্রিয়াটি অপ্রীতিকরভাবে সহজ: মাইক্রোগ্লিয়া এই অ্যাক্সনগুলিতে একটি "নিষ্কাশন চিহ্ন" চিনতে পারে এবং সেগুলিকে ফ্যাগোসাইটোজ করে। এই "খাওয়ার" জেনেটিক দুর্বলতা অ্যাক্সনগুলিকে - এবং গন্ধের অনুভূতিকে সংরক্ষণ করে। প্রোড্রোমাল পর্যায়ের ব্যক্তিদের ক্ষেত্রে, লেখকরা মাইক্রোগ্লিয়া এবং পোস্টমর্টেম হিস্টোলজির PET বায়োমার্কার অনুসারে একই রকম ছবি খুঁজে পান।

পটভূমি

প্রাথমিকভাবে গন্ধের অনুভূতি হ্রাস নিউরোডিজেনারেশনের সবচেয়ে সুসংগত পূর্বাভাসগুলির মধ্যে একটি। এটি পার্কিনসন রোগ থেকে সুপরিচিত, তবে আলঝাইমার রোগে (AD) হাইপোসমিয়া প্রায়শই লক্ষণীয় স্মৃতিশক্তি হ্রাসের আগে দেখা দেয়। এখন পর্যন্ত, ব্যাখ্যাগুলির মূল কেন্দ্রবিন্দু ছিল "কর্টিক্যাল-অ্যামাইলয়েড": এটি বিশ্বাস করা হত যে গন্ধের অবনতি Aβ/tau জমা এবং কর্টিকাল কর্মহীনতার একটি পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া। যাইহোক, ঘ্রাণতন্ত্র কর্টেক্সে উদ্ভূত হয় না, বরং ঘ্রাণতন্ত্রের বাল্বে (OB) উৎপন্ন হয় এবং এর কাজটি ঊর্ধ্বমুখী মডুলেটরি সিস্টেম দ্বারা সূক্ষ্মভাবে সুরক্ষিত হয়, মূলত লোকাস কোয়েরুলিয়াস (LC) থেকে নোরড্রেনার্জিক প্রক্ষেপণ দ্বারা।

LC হল AD-তে জড়িত মস্তিষ্কের প্রথম "নোড": পোস্টমর্টেম ডেটা এবং নিউরোইমেজিং অনুসারে, এর দুর্বলতা ইতিমধ্যেই প্রোড্রোমাল পর্যায়ে রেকর্ড করা হয়েছে। LC থেকে নোরপাইনফ্রাইন OB-তে সংকেত-থেকে-শব্দ অনুপাত এবং "শিক্ষা" প্লাস্টিকতা বৃদ্ধি করে; এর অর্থ হল LC ইনপুট হ্রাস কর্টিকাল পরিবর্তনের আগেই গন্ধের এনকোডিংকে সরাসরি নষ্ট করতে পারে। সমান্তরালভাবে, মস্তিষ্কের রোগ প্রতিরোধক কোষ, মাইক্রোগ্লিয়া, দৃশ্যে থাকে। সাধারণত, তারা সিন্যাপ্সগুলিকে "ছাঁটাই" করে এবং ক্ষতিগ্রস্ত নেটওয়ার্ক উপাদানগুলিকে অপসারণ করে, ঝিল্লিতে "নিষ্কাশন চিহ্ন" সনাক্ত করে (উদাহরণস্বরূপ, বহিরাগত ফসফ্যাটিডিলসারিন)। দীর্ঘস্থায়ী চাপ এবং প্রোটিন ব্যর্থতার ক্ষেত্রে, এই ধরনের "স্যানিটেশন" অতিরিক্ত ফ্যাগোসাইটোসিসে পরিণত হতে পারে, যা নেটওয়ার্ককে কার্যকরী পরিবাহী থেকে বঞ্চিত করে।

একসাথে দেখলে, এটি AD-তে প্রাথমিক হাইপোসমিয়ার জন্য একটি বিকল্প অনুমান তৈরি করে: প্লেকগুলি নয়, বরং LC→OB পথের একটি নির্বাচনী দুর্বলতা এবং মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্সোনাল 'পরিষ্কার'। এই ধারণাটি জৈবিকভাবে সঠিক, তবে সম্প্রতি পর্যন্ত মূল বিষয়গুলির উপর সরাসরি প্রমাণের অভাব ছিল:

1. ক্ষয় কি LC অ্যাক্সন দিয়ে শুরু হয় (এবং LC নিউরনের মৃত্যুর সাথে নয়),
2. এটা কি খুব তাড়াতাড়ি এবং স্থানীয়ভাবে OB তে ঘটে,
3. মাইক্রোগ্লিয়াল ফ্যাগোসাইটোসিস কি একটি অগ্রণী ভূমিকা পালন করে, এবং
4. মানুষের পারস্পরিক সম্পর্ক দৃশ্যমান কিনা - ঘ্রাণ পরীক্ষা, PET মাইক্রোগ্লিয়া মার্কার এবং হিস্টোলজি থেকে।

অতএব, বর্তমান গবেষণার লক্ষ্য হল LC "দুর্বল সক্রিয়করণ" থেকে স্ট্রাকচারাল ওয়্যারিং লসকে বিচ্ছিন্ন করা, অ্যামাইলয়েড এবং ইমিউন ক্লিয়ারেন্সের অবদানকে বিচ্ছিন্ন করা, ফ্যাগোসাইটোসিসের জেনেটিক বাধা ব্যবহার করে কার্যকারণ প্রদর্শন করা এবং মানুষের মধ্যে প্রাথমিক AD-এর সাথে মাউসের ফলাফলের সম্পর্ক স্থাপন করা। যদি "দুর্বল লিঙ্ক" প্রকৃতপক্ষে LC→OB পথ বরাবর থাকে, তবে এটি তিনটি ব্যবহারিক দিক খুলে দেয়: প্রোড্রোম নেটওয়ার্ক বায়োমার্কার (সরল ঘ্রাণ পরীক্ষা + লক্ষ্যযুক্ত বুলবার নিউরোইমেজিং), নতুন হস্তক্ষেপ পয়েন্ট (মাইক্রোগ্লিয়ার "ইট-মি" সংকেত স্বীকৃতির মড্যুলেশন), এবং "সর্বব্যাপী অ্যামাইলয়েড" থেকে নির্দিষ্ট নিউরাল নেটওয়ার্কের দুর্বলতায় প্রাথমিক রোগ নির্ণয়ের একটি দৃষ্টান্ত পরিবর্তন।

তারা ঠিক কী খুঁজে পেল?

• প্রথম আঘাতটি ঘ্রাণশক্তির বাল্বে পড়ে। অ্যাপ এনএল-জিএফ মডেলে, এলসি অ্যাক্সন ক্ষয়ের প্রথম লক্ষণগুলি ১-২ মাসের মধ্যে দেখা যায় এবং ৬ মাসের মধ্যে প্রায় ৩৩% ফাইবার ঘনত্ব ক্ষয়ে পৌঁছায়; হিপোক্যাম্পাস এবং কর্টেক্সে, ক্ষয় শুরু হয় পরে (৬-১২ মাস পরে)। এই পর্যায়ে, এলসি নিউরনের সংখ্যা নিজেই পরিবর্তিত হয় না - এটি অ্যাক্সনগুলিই ভোগ করে।
• "সাধারণভাবে সকল পদ্ধতি" নয়, বরং নির্বাচনীভাবে LC→OB। ঘ্রাণজ বাল্বের কোলিনার্জিক এবং সেরোটোনার্জিক প্রক্ষেপণ প্রাথমিক পর্যায়ে পাতলা হয় না, যা নোরেপাইনফ্রাইন সিস্টেমের ক্ষতের নির্দিষ্টতা নির্দেশ করে।
• আচরণ প্রক্রিয়াটিকে নিশ্চিত করে। ইঁদুররা লুকানো খাবার খুঁজে পেতে কম সফল হয় এবং 3 মাসের মধ্যে একটি সুগন্ধ (ভ্যানিলা) অন্বেষণ করতে কম আগ্রহী হয় - এই মডেলে বর্ণিত প্রথম আচরণগত প্রকাশ।
• বেসাল NA নয়, বরং একটি "ফেজ রেসপন্স"। ফ্লুরোসেন্ট সেন্সর GRAB_{NE} ব্যবহার করে, এটি দেখানো হয়েছে যে অসুস্থ ইঁদুরের গন্ধ বিভিন্ন গন্ধের জন্য বাল্বে নোরেপাইনফ্রিনের উদ্দীপিত মুক্তির কারণ হয়।
• মাইক্রোগ্লিয়া এলসি অ্যাক্সন "খেয়ে ফেলে"। মূল কারণ হল অ্যাক্সন ঝিল্লিতে ফসফ্যাটিডিলসারিনের বহিরাগত সংস্পর্শ; মাইক্রোগ্লিয়া এই "ট্যাগ" চিনতে পারে এবং তন্তুগুলিকে ফ্যাগোসাইটোজ করে। ফ্যাগোসাইটোসিসের জেনেটিক হ্রাস এলসি অ্যাক্সনগুলিকে সংরক্ষণ করে এবং আংশিকভাবে ঘ্রাণশক্তি সংরক্ষণ করে।

একটি গুরুত্বপূর্ণ বিশদ: ঘ্রাণজ বাল্বে LC তন্তুর প্রাথমিক ক্ষতি একই সাথে বহির্কোষীয় Aβ এর পরিমাণের সাথে সম্পর্কিত নয়। এটি "প্ল্যাক" থেকে ফোকাসকে নির্দিষ্ট নেটওয়ার্কের দুর্বলতা এবং রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা পরিষ্কারের দিকে সরিয়ে দেয়। এবং অবশিষ্ট LC অ্যাক্সনগুলির কেমোজেনেটিকভাবে "আয়তন বাড়ানোর" প্রচেষ্টা আচরণ পুনরুদ্ধার করতে পারেনি - তাই এটি কেবল দুর্বল সক্রিয়করণের বিষয় নয়, বরং তারের কাঠামোগত ক্ষতির বিষয়।

মানুষের মধ্যে কী দেখানো হয়েছিল

• ঘ্রাণজ অঞ্চলে মাইক্রোগ্লিয়ার PET স্বাক্ষর। প্রোড্রোমাল আলঝাইমার রোগ (SCD/MCI) রোগীদের ঘ্রাণজ বাল্বে TSPO-PET সংকেত বৃদ্ধি পেয়েছে - প্রাথমিক রোগাক্রান্ত ইঁদুরের মতো। এটি, ইঁদুর/মানুষের তুলনা দ্বারা বিচার করলে, মাইক্রোগ্লিয়ার উচ্চ ঘনত্ব প্রতিফলিত হয়, কেবল তাদের "সক্রিয়তা" নয়।
• হিস্টোলজি এলসি ফাইবারের ক্ষতি নিশ্চিত করে। ঘ্রাণজ বাল্বের পোস্টমর্টেম নমুনায়, প্রাথমিক আলঝাইমারের ক্ষেত্রে (ব্র্যাক I-II) সুস্থ সমবয়সীদের তুলনায় কম NET+ (LC অ্যাক্সন মার্কার) ঘনত্ব থাকে। পরবর্তী পর্যায়ে, এটি আর হ্রাস পায় না - প্রাথমিক "দুর্বলতার জানালা" ইতিমধ্যেই বন্ধ হয়ে গেছে।
• ঘ্রাণ পরীক্ষা প্রক্রিয়াটির সাথে "পরিপক্ক" হয়। প্রোড্রোমে, হাইপোসমিয়ার দিকে একটি প্রবণতা দৃশ্যমান হয়, একটি স্পষ্ট রোগ নির্ণয়ের সাথে - গন্ধ সনাক্তকরণে একটি নির্ভরযোগ্য অবনতি।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

• প্রাথমিক রোগ নির্ণয়ের সময়সূচী: সাধারণ ঘ্রাণ পরীক্ষা এবং লক্ষ্যযুক্ত নিউরোইমেজিং (যেমন ঘ্রাণ বাল্বের TSPO-PET) একত্রিত করলে জ্ঞানীয় অভিযোগ আসার আগেই নেটওয়ার্ক-নির্দিষ্ট পরিবর্তনগুলি সনাক্ত করা সম্ভব।
• থেরাপির জন্য একটি নতুন প্রয়োগ বিন্দু। যদি আলঝাইমারে হাইপোসমিয়া LC অ্যাক্সনের মাইক্রোগ্লিয়াল ফ্যাগোসাইটোসিস দ্বারা উদ্ভূত হয়, তাহলে লক্ষ্যবস্তু হল ফসফ্যাটিডিলসারিন সনাক্তকরণ এবং অ্যাক্সন "খাওয়া" এর জন্য সংকেত পথ। প্রাথমিক পর্যায়ে এই প্রক্রিয়াটি বন্ধ করার অর্থ সম্ভাব্যভাবে নেটওয়ার্ক ফাংশন সংরক্ষণ করা।
• প্যারাডাইম শিফট। সমস্ত প্রাথমিক লক্ষণ অ্যামাইলয়েড দ্বারা নির্ধারিত হয় না: নির্দিষ্ট নিউরাল নেটওয়ার্কের দুর্বলতা (LC→OB) এবং রোগ প্রতিরোধ ব্যবস্থার "স্যানিটারি" প্রক্রিয়াগুলি সময়ের সাথে সাথে আরও প্রাথমিক হতে পারে।

বিন্দুগুলিকে সংযুক্ত করার জন্য একটু শারীরবিদ্যা

• লোকাস কোয়েরুলিয়াস হল অগ্রমস্তিষ্কের জন্য নোরেপাইনফ্রিনের প্রধান উৎস; এটি জাগ্রত অবস্থা, মনোযোগ, স্মৃতিশক্তি এবং ঘ্রাণশক্তি সহ সংবেদনশীল ফিল্টারিং নিয়ন্ত্রণ করে। এর অখণ্ডতা জ্ঞানীয় অবক্ষয়ের একটি প্রাথমিক পূর্বাভাস।
• ঘ্রাণশক্তির বাল্ব হল প্রথম গন্ধ "তুলনাকারী"; LC থেকে প্রাপ্ত নোরপাইনফ্রাইন এর কাজকে সূক্ষ্ম করে তোলে, যার মধ্যে রয়েছে গন্ধ শেখা। ইনপুট হ্রাস → সংকেত-থেকে-শব্দ অনুপাত আরও খারাপ → হাইপোসমিয়া।
• মাইক্রোগ্লিয়া হল মস্তিষ্কের "ইমিউন গার্ডেন": সাধারণত তারা সিনাপ্স ছাঁটাই করে এবং ধ্বংসাবশেষ অপসারণ করে। কিন্তু যদি ফসফ্যাটিডিলসারিন (সাধারণত ঝিল্লির ভিতরে লুকানো থাকে) একটি অ্যাক্সনের উপর দেখা যায়, তবে এটি একটি "নিষ্কাশন" লেবেলের মতো - এবং নেটওয়ার্ক শাখাটি হারিয়ে যায়।

বাস্তবে এর অর্থ কী - আজ

• ঝুঁকিপূর্ণ ব্যক্তিদের (পারিবারিক ইতিহাস, "গন্ধ অনুপস্থিতির অভিযোগ") এবং হালকা জ্ঞানীয় দুর্বলতার ক্ষেত্রে ঘ্রাণ সংক্রান্ত স্ক্রিনিং বিবেচনা করুন - এটি সস্তা এবং তথ্যবহুল।
• নেটওয়ার্ক দুর্বলতার প্রাথমিক চিহ্নিতকারী হিসেবে গবেষণা প্রোটোকলের মধ্যে ঘ্রাণ পরীক্ষা এবং ঘ্রাণ বাল্বের TSPO-PET অন্তর্ভুক্ত করা উচিত।
• প্রাথমিক পর্যায়ের ফার্মাকোলজিতে কেবল অ্যামাইলয়েড/টাউ নয়, বরং LC↔microglia↔ঘ্রাণজ বাল্ব অক্ষের দিকেও নজর দিতে হবে - ফসফ্যাটিডিলসারিন স্বীকৃতি রিসেপ্টর থেকে ফ্যাগোসাইটোসিসের নিয়ন্ত্রক পর্যন্ত।

বিধিনিষেধ

• ইঁদুর ≠ মানুষ। মডেলটিতে অন্তর্নিহিত মেকানিক্স দেখানো হয়েছে; মানুষের কাছে সহায়ক প্রমাণ রয়েছে (TSPO-PET, পোস্টমর্টেম বিভাগ), তবে কার্যকারণ শৃঙ্খল ক্লিনিকাল গবেষণায় প্রমাণিত হওয়া প্রয়োজন।
• ছোট ছোট মানব দল। TSPO-PET একটি ছোট দলে সম্পাদিত হয়েছিল; ঘ্রাণশক্তির গতিবিদ্যার সাথে বুলবার সংকেত স্তরের সম্পর্ক এখনও স্পষ্ট করা হয়নি।
• মাইক্রোগ্লিয়াকে লক্ষ্য করার অসুবিধা। ফ্যাগোসাইটোসিস সম্পূর্ণরূপে "বন্ধ" করা অসম্ভব - মস্তিষ্কের এটি প্রয়োজন। প্রশ্নটি রোগের সূক্ষ্ম সমন্বয় এবং সঠিক পর্যায়ের।

উপসংহার

আলঝাইমার রোগে, "গন্ধ অনুপস্থিতি" মাইক্রোগ্লিয়া দ্বারা চালিত ঘ্রাণজ বাল্বে LC নোরপাইনফ্রাইন ফাইবারের প্রাথমিক ক্ষতির সরাসরি পরিণতি হতে পারে; এটি উল্লেখযোগ্য স্মৃতিশক্তি হ্রাস হওয়ার আগে নেটওয়ার্ক বায়োমার্কার এবং প্রাথমিক হস্তক্ষেপের দরজা খুলে দেয়।

উৎস: মেয়ার সি. এট আল। আর্লি লোকাস কোয়েরুলিয়াস নোরড্রেনার্জিক অ্যাক্সন লস আলঝাইমার রোগে ঘ্রাণজনিত কর্মহীনতাকে চালিত করে। নেচার কমিউনিকেশনস, ৮ আগস্ট ২০২৫। উন্মুক্ত প্রবেশাধিকার। https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8