পিত্তথলি অপসারণের পর: কীভাবে জীবাণু এবং পিত্ত অ্যাসিড অন্ত্রকে ক্যান্সারের দিকে ঠেলে দেয়

পিত্তথলি অপসারণ (কোলেসিস্টেক্টমি) দীর্ঘদিন ধরে "নিরাপদ রুটিন" হিসেবে বিবেচিত হয়ে আসছে। কিন্তু নেচার কমিউনিকেশনস- এ প্রকাশিত একটি নতুন গবেষণায় এমন একটি জৈবিক পথ প্রকাশ করা হয়েছে যা ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করে কেন কিছু রোগীর অস্ত্রোপচারের পরে কোলোরেক্টাল ক্যান্সার (CRC) হওয়ার ঝুঁকি বেড়ে যায়। মূল গল্প: কোলেসিস্টেক্টমির পরে, মাইক্রোবায়োটা এবং পিত্ত অ্যাসিড প্রোফাইল পরিবর্তিত হয়; এটি FXR সিগন্যালিং পথকে দমন করে, β-ক্যাটেনিনের "হাত খুলে দেয়" - এবং কোলনে টিউমারজেনেসিসকে ত্বরান্বিত করে। অধিকন্তু, FXR অ্যাগোনিস্ট ওবেটিকোলিক অ্যাসিড (OCA) মাউস মডেলগুলিতে এই ক্যাসকেডকে "ভেঙ্গে" দেয়।

গবেষণার পটভূমি

কোলেসিস্টেকটমি হল বিশ্বের সবচেয়ে সাধারণ পেটের অস্ত্রোপচারগুলির মধ্যে একটি, এবং দীর্ঘদিন ধরে এটিকে "বিপাকীয় নিরপেক্ষ" হিসাবে বিবেচনা করা হত: পিত্তের "জলাধার" অপসারণ - এবং আমরা বেঁচে আছি। কিন্তু মহামারী সংক্রান্ত পর্যবেক্ষণগুলি অন্য কিছুর ইঙ্গিত দেয়: কিছু লোকের ক্ষেত্রে, অস্ত্রোপচারের কয়েক বছর পরে কোলোরেক্টাল ক্যান্সার (CRC) হওয়ার ঝুঁকি বৃদ্ধি পায়। কেন এটি ঘটে তা অস্পষ্ট রয়ে গেছে। "মধ্যস্থতাকারী" ভূমিকার জন্য জৈবিকভাবে সম্ভাব্য প্রার্থীরা পিত্ত অ্যাসিড এবং অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটা বলে মনে হয়েছিল: পিত্তথলি অপসারণ অন্ত্রে প্রবেশকারী পিত্তের ছন্দ এবং গঠন পরিবর্তন করে, এবং সেইজন্য মাইক্রোবিয়াল সম্প্রদায়ের বাস্তুতন্ত্র, যার উপর প্রদাহ, এপিথেলিয়ামে বাধা এবং স্থানীয় সংকেত পথ নির্ভর করে।

পিত্ত অ্যাসিড কেবল চর্বির "ইমালসিফায়ার" নয়, বরং হরমোনের মতো অণু যা নিউক্লিয়ার রিসেপ্টর FXR এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে এবং এর মাধ্যমে বংশবৃদ্ধি, রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা এবং বাধা প্রোটিন নিয়ন্ত্রণ করে। কোলেসিস্টেকটমির পরে তাদের পুলের পরিবর্তন তাত্ত্বিকভাবে FXR কে "নিঃশব্দ" করতে পারে এবং এর ফলে প্রলিফারেটিভ ক্যাসকেডের পথ পরিষ্কার করতে পারে - মূলত β-ক্যাটেনিন-নির্ভর ট্রান্সক্রিপশন। সমান্তরালভাবে, পিত্তের পরিবর্তন পিত্ত লবণের প্রতিরোধী প্রজাতি নির্বাচন করে (উদাহরণস্বরূপ, রুমিনোকোকাস গনভাস ) এবং আরও "কোমল" কমেন্সাল (যেমন বিফিডোব্যাকটেরিয়াম ব্রেভ ) দমন করে, যা বিভিন্ন সংকেত প্রভাব সহ মেটাবোলাইট প্রোফাইলকে কনজুগেটেড পিত্ত অ্যাসিড (GUDCA/TUDCA) এর দিকে আরও টেনে নিয়ে যায়।

এই গবেষণাপত্রটি পর্যন্ত, ধাঁধাটি একসাথে খাপ খায়নি: সংযোগ এবং ভিন্ন যান্ত্রিক অংশ ছিল, কিন্তু অস্ত্রোপচার থেকে - মাইক্রোবায়োটা এবং পিত্ত অ্যাসিডের মাধ্যমে - ত্বরিত কোলন কার্সিনোজেনেসিসের সাথে সরাসরি "সেতু" অনুপস্থিত ছিল। নেচার কমিউনিকেশনস লেখকরা বিন্দুগুলিকে সংযুক্ত করেছেন: তারা দেখিয়েছেন যে কোলেসিস্টেক্টমি ইঁদুরের টিউমারজেনেসিস বৃদ্ধি করে, অস্ত্রোপচারের পরে রোগীদের মধ্যে মাইক্রোবায়োটা এবং পরিবর্তিত পিত্ত অ্যাসিড পুল একটি মডেলে স্থানান্তরিত হলে এই প্রভাবটি পুনরুত্পাদন করে এবং মূল লিঙ্কটি হল β-ক্যাটেনিনের সাথে এর জটিলতার ভাঙ্গনের সাথে FXR সংকেতের দমন। অধিকন্তু, অ্যাগোনিস্ট ওবেটিকোলিক অ্যাসিডের সাথে FXR এর ফার্মাকোলজিক্যাল অ্যাক্টিভেশন ক্যাসকেডকে ব্যাহত করে এবং মডেলে টিউমার বৃদ্ধিকে কমিয়ে দেয়।

বাস্তব প্রেক্ষাপট এখনও অস্পষ্ট: মানুষের দল ছোট এবং ইঁদুরের মডেলগুলি সম্পূর্ণরূপে মানুষের CRC অনুকরণ করে না। কিন্তু কোলেসিস্টেক্টমি → ডিসবায়োসিস/পিত্ত অ্যাসিড → ↓FXR → ↑β-ক্যাটেনিন পথ দীর্ঘস্থায়ী মহামারী সংক্রান্ত সংকেতগুলির জন্য একটি ব্যাখ্যা প্রদান করে এবং পরীক্ষাযোগ্য লক্ষ্যগুলির রূপরেখা দেয়, স্ক্রিনিং এবং মাইক্রোবায়োম হস্তক্ষেপ থেকে শুরু করে ক্লিনিকাল ট্রায়ালে FXR-লক্ষ্যযুক্ত কেমোপ্রিভেনশন পর্যন্ত।

সংক্ষেপে সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ বিষয়

• দুটি মাউস অনকোমডেলে (AOM/DSS এবং APC^min/+), কোলেসিস্টেক্টমির ফলে টিউমারজেনেসিস বৃদ্ধি পেয়েছে: ফোসি বেশি, উচ্চ-গ্রেড ডিসপ্লাসিয়া এবং অ্যাডেনোকার্সিনোমার অনুপাত বেশি। বাধা ফাংশন ব্যাহত হয়েছে (↓ZO-1, Occludin), প্রদাহ বৃদ্ধি পেয়েছে (↑IL-1β, TNF-α)।
• অস্ত্রোপচারের পর মানুষের মধ্যে (n=52) এবং সমান্তরাল ইঁদুর মডেলগুলিতে, বিফিডোব্যাকটেরিয়াম ব্রেভ হ্রাস পেয়েছে এবং রুমিনোকক্কাস গনভাস বৃদ্ধি পেয়েছে - টিউমারিজেনেসিসের উপর বিপরীত প্রভাব ফেলে এমন দুটি স্ট্রেন।
• পিত্ত অ্যাসিডের পুল পরিবর্তিত হয়েছে: রোগীদের মধ্যে ↑ সংযোজিত রূপ; GUDCA (মানুষের মধ্যে) এবং TUDCA (ইঁদুরের মধ্যে) বিশেষভাবে উল্লেখযোগ্য ছিল।
• কোলেসিস্টেক্টোমাইজড রোগীদের মল ইঁদুরে প্রতিস্থাপনের ফলে টিউমারের সংখ্যা এবং "ম্যালিগন্যান্সি" বৃদ্ধি পেয়েছে; সহ-আবাসন এবং একক উপনিবেশকরণ মাইক্রোবায়োটার ভূমিকা নিশ্চিত করেছে।
• প্রক্রিয়া: GUDCA/TUDCA সঞ্চয় → FXR বাধা → FXR/β-ক্যাটেনিন জটিল ভাঙ্গন → β-ক্যাটেনিন/TCF4 আপরেগুলেশন → MYC → CRC ত্বরণ। FXR অ্যাগোনিস্ট (OCA) প্রভাবটিকে "দূর করে"।

পিত্তথলি অপসারণের পর, পিত্ত অন্ত্রে ভিন্নভাবে প্রবেশ করে - ভগ্নাংশে এবং আরও ঘন ঘন। এটি পিত্ত-প্রতিরোধী জীবাণুগুলিকে (যেমন R. gnavus ) খাওয়ায় এবং "কোমল" জীবাণুগুলিকে (যেমন B. breve ) দমন করে। কিছু ব্যাকটেরিয়া 7β-HSDH ব্যবহার করে TUDCA/GUDCA তৈরি করে, আবার অন্যরা, যেমন B. breve, BSH এর মাধ্যমে পিত্ত অ্যাসিডকে ডিকনজুগেট করে। ফলস্বরূপ, পিত্ত অ্যাসিডের স্থানান্তরিত "ককটেল" FXR (অন্ত্র/লিভারে পিত্ত অ্যাসিডের জন্য পারমাণবিক রিসেপ্টর) দমন করে এবং β-ক্যাটেনিন পথ একটি সুবিধা লাভ করে।

এটি কীভাবে পরীক্ষা করা হয়েছিল (ধাপে ধাপে)

• AOM/DSS এবং APC^min/+: অস্ত্রোপচারের পরে আরও টিউমার/গুরুতর ক্ষত; কোলনোস্কোপি, হিস্টোলজি, Ki-67, ব্যারিয়ার প্রোটিন এবং CEA/CA19-9 মার্কার দ্বারা নিশ্চিত।
• অ্যান্টিবায়োটিক → FMT: উদ্ভিদ "শূন্য" করার পর, কোলেসিস্টেক্টমি রোগীদের মল প্রতিস্থাপনের ফলে সুস্থ দাতার তুলনায় বেশি মারাত্মক কার্সিনোজেনেসিস হয়।
• একক উপনিবেশ: B. breve হ্রাস পেয়েছে এবং R. gnavus টিউমারজেনেসিস বৃদ্ধি পেয়েছে; ভিট্রোতে পিত্ত লবণের প্রতি R. gnavus এর প্রতিরোধ নিশ্চিত করা হয়েছে।
• মেটাজেনমিক্স এবং মেটাবোলোমিক্স: মানুষের মধ্যে ↓α-বৈচিত্র্য; সংকেত প্রজাতি - B. breve (নিচে) এবং R. gnavus (উপরে)। মল/সিরামে - GUDCA/TUDCA এবং ↑ সংযোজিত অ্যাসিডের অনুপাত।
• এনজাইমের জৈব রসায়ন: BSH ( B. breve ) এবং 7β-HSDH ( R. gnavus ) কার্যকলাপ GUDCA/TUDCA স্তরের সাথে সম্পর্কিত; ফার্মাকোলজিকাল ইনহিবিটর এবং অ্যাসিডের সংযোজন নিজেই মডেলের তীব্রতা পরিবর্তন করেছে।
• আণবিক: RNA-seq এবং co-IP দেখিয়েছে যে GUDCA/TUDCA FXR/β-ক্যাটেনিন কমপ্লেক্সকে ব্যাহত করে, β-ক্যাটেনিন লক্ষ্যবস্তুর প্রতিলিপি বৃদ্ধি করে; OCA এর প্রতিহত করে।

ক্লিনিক্যাল নোটটি সতর্ক। একটি ছোট মানব দলে (অস্ত্রোপচারের পরে ৫২টি বনাম ৪৫টি নিয়ন্ত্রণ), কোলেসিস্টেক্টমির ৪ এবং ৬ বছর পর ফলো-আপের সময় CRC-এর ২টি ঘটনা দেখা গেছে - পার্থক্যটি পরিসংখ্যানগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ ছিল না, তবে জীবাণু এবং পিত্ত অ্যাসিডের যান্ত্রিক "রোড ম্যাপ" ব্যাখ্যা করে যে কেন বৃহত্তর মেটা-বিশ্লেষণে অস্ত্রোপচারের পরে CRC-এর ঝুঁকি বেশি দেখা গেছে।

অনুশীলনের জন্য এর অর্থ কী হতে পারে (আপাতত "স্ব-ঔষধ" ছাড়া):

• কোলেসিস্টেক্টমির পরে রোগীদের জন্য, স্ট্যান্ডার্ড সিআরসি স্ক্রিনিং নির্দেশিকা (বয়স/ঝুঁকি অনুসারে কোলনোস্কোপি) অনুসরণ করুন এবং আপনার চিকিৎসকের সাথে পৃথক বিষয়গুলি নিয়ে আলোচনা করুন।
• গবেষক এবং চিকিত্সকদের প্রতিরোধ/থেরাপির লক্ষ্য হিসেবে মাইক্রোবায়োটা-বাইল অ্যাসিড-FXR অক্ষ বিবেচনা করা উচিত; FXR অ্যাগোনিস্টরা (যেমন, OCA) ইঁদুরের উপর প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব দেখিয়েছেন, কিন্তু মানুষের ক্ষেত্রে RCT প্রয়োজন।
• খাদ্যতালিকাগত/মাইক্রোবায়োম পদ্ধতি (স্ট্রেন-নির্দিষ্ট প্রোবায়োটিক যেমন বি. ব্রেভ ) যুক্তিসঙ্গত বলে মনে হয়, কিন্তু এখনও পর্যন্ত সেগুলি সুপারিশ করার কোনও প্রমাণ নেই।

লেখকরা যে সীমাবদ্ধতাগুলি সম্পর্কে সৎভাবে কথা বলেন

• মানুষের অংশ ছোট; CRR-এর পার্থক্যগুলি তাৎপর্যপূর্ণভাবে পৌঁছায়নি।
• মাউস মডেল (AOM/DSS, APC^min/+) সম্পূর্ণরূপে মানুষের CRC প্রতিলিপি করে না।
• পিত্ত অ্যাসিডের প্রজাতির পার্থক্য (মানুষের মধ্যে, গ্লাইসিন-রূপ বেশি দেখা যায়, ইঁদুরের মধ্যে, টরিন-রূপ) সিদ্ধান্তের স্থানান্তরকে জটিল করে তোলে।
• হস্তক্ষেপের পয়েন্টগুলির (প্রোবায়োটিক, এনজাইম ইনহিবিটর, FXR অ্যাগোনিস্ট) নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতার জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়াল প্রয়োজন।

সারাংশ

এই কাজটি সুন্দরভাবে ধাঁধাটি একত্রিত করে: পিত্তথলি অপসারণের পরে, ডিসবায়োসিস + পিত্ত অ্যাসিড স্থানান্তর → FXR দমন → অন্ত্রের টিউমারের ত্বরান্বিত বৃদ্ধি। এটি আতঙ্কের কারণ নয়, বরং "মাইক্রোবায়োটা-পিত্ত অ্যাসিড-FXR" অক্ষের মড্যুলেশনের উপর সঠিক স্ক্রিনিং এবং নতুন ক্লিনিকাল গবেষণার কারণ।

উৎস: ট্যাং বি. এট আল। কোলেসিস্টেক্টমি-সম্পর্কিত অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটা ডিসবায়োসিস কোলোরেক্টাল টিউমারজেনেসিসকে আরও বাড়িয়ে তোলে। নেচার কমিউনিকেশনস (প্রকাশিত ১৬ আগস্ট ২০২৫)। https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8