"লুকানো অ্যান্টিবায়োটিক": একটি সাধারণ ছত্রাকের মধ্যে পাওয়া অ্যান্টিফাঙ্গাল পদার্থের একটি নতুন শ্রেণী

বিজ্ঞানীরা দেখিয়েছেন যে যদি আপনি সম্পূর্ণরূপে অণুজীবের "কাঁচা" নির্যাস পরীক্ষা না করে প্রথমে ভগ্নাংশে আলাদা করেন এবং দ্রুত ভর বর্ণালী ব্যবহার করে পরিচিত অণুগুলিকে ফিল্টার করেন, তাহলে একই নমুনায় লুকানো সক্রিয় পদার্থগুলি বের হতে শুরু করে। এভাবেই তারা কনিওটিনগুলির সন্ধান পান - কনিওচেটা হফম্যানি ছত্রাক থেকে বিরল রৈখিক লিপোপেপ্টিবায়োটিক । কনিওটিন এ WHO তালিকা থেকে "সমস্যা চার" এর বিরুদ্ধে সক্রিয় বলে প্রমাণিত হয়েছে: ক্যান্ডিডা অরিস, ক্যান্ডিডা অ্যালবিকানস, ক্রিপ্টোকোকাস নিওফর্ম্যান্স এবং অ্যাসপারগিলাস ফিউমিগাটাস; অধিকন্তু, এটি কোষ প্রাচীরের β-গ্লুকানে আঘাত করে, যার ফলে কোষ প্রাচীরটি "পুনর্নির্মাণ" করে এবং ক্যাসপোফাঙ্গিনের জন্য আরও ঝুঁকিপূর্ণ হয়ে ওঠে। কাজটিনেচার কমিউনিকেশনস- এ প্রকাশিত হয়েছিল ।

পটভূমি

• কেন সবার নতুন অ্যান্টিফাঙ্গাল ওষুধের এত প্রয়োজন? ক্লিনিকে, আসলে বেশ কয়েকটি প্রধান শ্রেণীর সিস্টেমিক এজেন্ট রয়েছে (অ্যাজোল, পলিইন, ইচিনোক্যান্ডিন; সম্প্রতি যোগ করা হয়েছে আইব্রেক্সাফাঙ্গারপ, রেজাফাঙ্গিন, ইত্যাদি), এবং প্রতিরোধ ক্ষমতা "রসায়ন" এর চেয়ে দ্রুত বৃদ্ধি পাচ্ছে এবং নতুন লক্ষ্যবস্তু দেখা যাচ্ছে। পাইপলাইনের পর্যালোচনাগুলি জোর দেয়: অগ্রগতি আছে, কিন্তু সুযোগের জানালা এখনও সংকীর্ণ।
• কেন ক্যান্ডিডা অরিস? এটি একটি নোসোকোমিয়াল ইস্ট যার ঘন ঘন বহু-ঔষধ প্রতিরোধ ক্ষমতা, হাসপাতালে প্রাদুর্ভাব এবং গুরুতর পরিণতি রয়েছে; WHO এটিকে C. albicans, A. fumigatus এবং C. neoformans এর সাথে একটি গুরুত্বপূর্ণ অগ্রাধিকার হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করেছে । CDC নির্দেশিকা বিশেষভাবে সংবেদনশীলতা পরীক্ষা এবং প্রতিরোধ পর্যবেক্ষণের উপর জোর দেয়।
• ইচিনোক্যান্ডিনের সমস্যা (ক্যাস্পোফাঙ্গিন, ইত্যাদি) । আক্রমণাত্মক ক্যান্ডিডিয়াসিস থেরাপির "প্রধান ভিত্তি" হল এগুলি: কোষ প্রাচীরে β-1,3-D-গ্লুকানের সংশ্লেষণকে বাধা দেয়। কিন্তু FKS1 মিউটেশন যা ইচিনোক্যান্ডিনের প্রতি সংবেদনশীলতা হ্রাস করে তা C. auris- তে ক্রমবর্ধমানভাবে পাওয়া যায় - তাই ক্যাস্পোফাঙ্গিনের ক্রিয়াকে "হুক" করে বা এর দুর্বল দিকগুলিকে বাইপাস করে এমন অণুগুলির প্রতি আগ্রহ তৈরি হয়।
• নতুন আণবিক কঙ্কাল কোথা থেকে আসতে পারে । ঐতিহাসিকভাবে, ছত্রাক এবং ব্যাকটেরিয়ার প্রাকৃতিক পণ্যগুলি অ্যান্টি-ইনফেক্টিভ কেমোটাইপের প্রধান উৎস। কিন্তু "অশোধিত" নির্যাসগুলি প্রায়শই প্রভাবশালী পরিচিত যৌগগুলির সাথে বিশৃঙ্খল থাকে। অতএব, আধুনিক স্ক্রিনগুলি "খুব পরিচিত" দ্রুত ফিল্টার করার জন্য এবং বিরল বিপাকীয় পদার্থ ধরার জন্য LC-MS/MS এবং আণবিক নেটওয়ার্ক (GNPS, SNAP-MS) অনুসারে প্রাথমিক ভগ্নাংশ এবং প্রতিলিপিকরণের উপর নির্ভর করে।
• পেপটাইবায়োটিক কারা? এগুলি হল লিনিয়ার ননরাইবোসোমাল পেপটাইড যা অস্বাভাবিক অ্যামিনো অ্যাসিড Aib সমৃদ্ধ, যা প্রায়শইট্রাইকোডার্মা গণের ছত্রাকের মধ্যে থাকে; এই শ্রেণীটি তার ঝিল্লির কার্যকলাপ এবং প্রোটিওলাইসিস প্রতিরোধের জন্য পরিচিত। লাইপোপেপ্টাইবায়োটিক হল তাদের "ফ্যাট-টেইলড" জাত। এই পটভূমিতে, কনিওচেটাতে কনিওটিনের আবিষ্কার শ্রেণীর ভূগোলকে প্রসারিত করে এবং একটি নতুন রাসায়নিক "কঙ্কাল" প্রদান করে।
• বর্তমান গবেষণাপত্রে যা যোগ করা হয়েছে । লেখকরা দেখিয়েছেন যে প্রিফ্র্যাকশনেটেড মাইক্রোবিয়াল এক্সট্রাক্ট + দ্রুত MS ডিরেপ্লিকেশনের একটি লাইব্রেরি "সত্যিই নতুন" প্রার্থীদের ফলন নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি করেছে এবং এই প্ল্যাটফর্মে তারা কনিওটিন A–D - সি. অরিস এবং অন্যান্য ক্লিনিক্যালি গুরুত্বপূর্ণ ছত্রাকের বিরুদ্ধে সক্রিয় লিপোপেপ্টাইবায়োটিকগুলিকে আলাদা করেছে। লক্ষ্য হল কোষ প্রাচীর β-গ্লুকান; এর প্রভাব ক্যাসপোফাঙ্গিনের সাথে সমন্বয়ের দিকে পরিচালিত করে। এটি একটি নতুন প্রক্রিয়া (পেপ্টাইবায়োটিকের জন্য ঝিল্লির কার্যকলাপ প্রায়শই বর্ণনা করা হয়েছিল) এবং এমন সংমিশ্রণের জন্য একটি ব্যবহারিক ধারণা যেখানে ইচিনোক্যান্ডিন "নিচে পড়ে"।
• বাস্তবে এই সব কেন? FKS মিউটেশন এবং বায়োফিল্ম সহ C. auris ইতিমধ্যেই থেরাপির পছন্দকে সীমিত করে দিয়েছে; নতুন অণু যা প্রাচীরের স্থাপত্যে হস্তক্ষেপ করে এবং ইকিনোক্যান্ডিন বৃদ্ধি করে, চিকিৎসা ব্যর্থতার ঝুঁকি এবং প্রতিরোধকে বাইপাস করার একটি প্রতিশ্রুতিশীল উপায়।

"নবাগত" কীভাবে পাওয়া গেল

গবেষকরা ব্যাকটেরিয়া এবং ছত্রাক থেকে প্রিফ্র্যাকশনেটেড নির্যাসের একটি লাইব্রেরি একত্রিত করেছিলেন এবং দুটি ক্যান্ডিডা প্রজাতি, সি. অরিস এবং সি. অ্যালবিকানদের বিরুদ্ধে সেগুলি পরিচালনা করেছিলেন। এই পদ্ধতিটি অপরিশোধিত নির্যাসের তুলনায় হিটের সংখ্যা নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি করেছিল এবং কনিওচেটা থেকে অজানা কার্যকলাপের শীর্ষের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে MS/MS ফিঙ্গারপ্রিন্ট থেকে পরিচিত শ্রেণীর (এননিয়াটিন, সার্ফ্যাক্টিন, টিউনিকামাইসিন) দ্রুত প্রতিলিপিকরণের অনুমতি দিয়েছিল। ভগ্নাংশের কার্যকলাপের দ্বারা পরিচালিত, দলটি চারটি সম্পর্কিত অণু, কনিওটিন A–D বিচ্ছিন্ন করেছিল। তাদের পূর্বপুরুষ একটি হাইব্রিড PKS–NRPS ক্লাস্টার (~182 kb; 21 NRPS মডিউল - পেপটাইডের ঠিক 21 অ্যামিনো অ্যাসিড অবশিষ্টাংশ) দ্বারা নিশ্চিত করা হয়েছিল। ক্লাস্টারে অনেক অস্বাভাবিক অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে (যেমন, α-অ্যামিনোবিউটারিক অ্যাসিড, Aib), যা পেপটিবায়োটিকের জন্য আদর্শ এবং প্রোটিওলাইসিসের বিরুদ্ধে তাদের প্রতিরোধের সাথে সম্পর্কিত।

ছত্রাকটি কতটা "গ্রহণ" করে (টেবিল থেকে MIC)

সংবেদনশীলতা পরীক্ষায় (মাইক্রোব্রোথ ডিলিউশন), কনিওটিন এ দেখিয়েছে:

• সি. অরিস (প্রতিরোধী ক্লিনিক্যাল আইসোলেট): তিনটি স্ট্রেইনে MIC 8 μg/mL; একটিতে 4 μg/mL। তুলনার জন্য, এই স্ট্রেইনে ক্যাসপোফাঙ্গিন: MIC 64 μg/mL, এবং ফ্লুকোনাজোল - >64 μg/mL।
• A. fumigatus (FluR সহ): MIC 4 μg/mL; fluconazole অকার্যকর (>64 μg/mL) এবং caspofungin দুর্বল (64 μg/mL)।
• সি. নিওফরম্যান্স H99: MIC 4 μg/ml।

একটি পৃথক সুবিধা হল নির্বাচনীতা: মানুষের লোহিত রক্তকণিকার ক্ষেত্রে, হিমোলাইসিস মাত্র >256 μg/ml থেকে শুরু হয়েছিল, যা অ্যামফোটেরিসিন B-এর থেরাপিউটিক স্তরের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে "আরও" (একই পরীক্ষায় 8 μg/ml)।

কিভাবে এটা কাজ করে

কোনিওটিন এ কোষের ভিতরে জমা হয় না এবং পৃষ্ঠে আঘাত করে:

• কোষ প্রাচীর β-গ্লুকান (পুল-ডাউন ভর স্পেকট্রোমেট্রি) এর সাথে আবদ্ধ হয়,
• β-1,3-গ্লুকানেসকে ল্যামিনারিন ভেঙে ফেলা থেকে বিরত রাখে এবং ফ্যাক্টর G (Glucatell® রিএজেন্ট) এর সক্রিয়করণকে বাধা দেয়,
• এটি দেয়ালের পুনর্নির্মাণ প্রতিক্রিয়া (কাইটিন বৃদ্ধি, ঘন সেপ্টা) এবং কনফোকাল এবং TEM ছবিতে দৃশ্যমান রূপগত ব্যাঘাত ঘটায়।
  ফলস্বরূপ, C. auris ক্যাসপোফাঙ্গিনের প্রতি আরও সংবেদনশীল হয়ে ওঠে: একটি চেকবোর্ডে, এই সংমিশ্রণটি "গুরুতর" আইসোলেটের জন্য ক্যাসপোফাঙ্গিন MIC কে নাটকীয়ভাবে 2 μg/mL এর CLSI ক্লিনিকাল থ্রেশহোল্ডে নামিয়ে দেয়।

কোন লাইভ মডেল আছে কি?

হ্যাঁ, কিন্তু স্তন্যপায়ীদের ক্ষেত্রে এখনও নয়: C. elegans মডেলে, coniotin A (8 μg/ml) C. albicans দ্বারা উপনিবেশ স্থাপন কমিয়েছে এবং amphotericin B এবং নিয়ন্ত্রণের তুলনায় বহু-ঔষধ-প্রতিরোধীC. auris দ্বারা সংক্রামিত কৃমির জীবনকাল বৃদ্ধি করেছে । এটি সম্ভাবনার একটি দ্রুত "প্রযুক্তিগত ডেমো"; স্তন্যপায়ীরা পরবর্তী ধাপ।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

• নতুন ক্লাসগুলি জরুরিভাবে প্রয়োজন। ক্লিনিকের অস্ত্রাগারে সিস্টেমিক অ্যান্টিফাঙ্গালের মাত্র তিনটি প্রধান গ্রুপ রয়েছে; প্রতিরোধ ক্ষমতা বৃদ্ধি পাচ্ছে, এবং ক্যান্ডিডা অরিস WHO তালিকায় একটি গুরুত্বপূর্ণ অগ্রাধিকার। অতএব, ভিন্ন প্রক্রিয়া সহ একটি অণুর যেকোনো "নতুন কঙ্কাল" সোনার মতো মূল্যবান।
• এই প্ল্যাটফর্মটিও এক আশীর্বাদ। এই পদ্ধতিটি নিজেই - সস্তা ভগ্নাংশকরণ + দ্রুত MS স্ক্রিনিং এবং ডিরেপ্লিকেশন - অপরিশোধিত নির্যাসে প্রভাবশালী যৌগের পটভূমিতে হারিয়ে যাওয়া বিরল, "অস্পষ্ট" বিপাকীয় পদার্থগুলিকে ধরতে সাহায্য করে। এটি কেবল বৃহৎ ফার্মা স্ক্রিনের জন্য নয়, একাডেমিক ল্যাবগুলির জন্যও স্কেলেবল।
• ইকিনোক্যান্ডিনের সাথে সংমিশ্রণ: পৃষ্ঠে একটি সুনির্দিষ্ট আঘাত β-গ্লুকান ক্যাসপোফাঙ্গিনকে তার লক্ষ্যবস্তুতে নোঙ্গর করে - সি. অরিস প্রতিরোধকে অতিক্রম করার জন্য একটি যৌক্তিক কৌশল।

মলম আর পরিকল্পনায় একটা মাছি

স্তন্যপায়ী প্রাণীদের উপর এখনও কোনও তথ্য নেই: আমাদের ফার্মাকোকাইনেটিক্স, টক্সিকোলজি, থেরাপিউটিক উইন্ডো পরীক্ষা করতে হবে এবং একটি ফর্ম বেছে নিতে হবে (সম্ভবত প্যারেন্টেরাল বা টপিকাল, অণুর ভৌত রসায়ন বিবেচনা করে)। NMR/ক্রিস্টালোগ্রাফি স্তরে β-গ্লুকানের গঠন এবং যোগাযোগ স্পষ্ট করা প্রয়োজন এবং দীর্ঘস্থায়ী চাপের অধীনে "প্রতিরোধের ঝুঁকি" পরীক্ষা করা প্রয়োজন। কিন্তু ইতিমধ্যেই কনিওটিনগুলি প্রাক-ক্লিনিক্যাল ব্যবহারের জন্য প্রকৃত প্রার্থীর মতো দেখাচ্ছে এবং প্ল্যাটফর্মটি নিজেই অন্যান্য "লুকানো" প্রাকৃতিক অ্যান্টিফাঙ্গালগুলির একটি পথ।

উৎস: চেন এক্স. এট আল। কনিওনটিনস, একটি মাইক্রোবায়াল প্রাকৃতিক পণ্য ভগ্নাংশকরণ লাইব্রেরি থেকে শনাক্ত করা ক্যান্ডিডা অরিসের বিরুদ্ধে সক্রিয় লিপোপেটাইবায়োটিক । নেচার কমিউনিকেশনস 16, 7337 (2025), 8 আগস্ট 2025 প্রকাশিত। মূল নিবন্ধে MIC টেবিল এবং মূল প্রক্রিয়া পরীক্ষা।