KRAS 'ভাঙ্গনের' বিরুদ্ধে টিউমার-বিরোধী ভ্যাকসিন: অগ্ন্যাশয় এবং কোলন ক্যান্সারে প্রথম উৎসাহব্যঞ্জক ফলাফল

AMPLIFY-201 ট্রায়ালের প্রথম ধাপের চূড়ান্ত ফলাফল Nature Medicine- এ প্রকাশিত হয়েছে: "অফ-দ্য-শেল্ফ" অ্যাম্ফিফিলিক ভ্যাকসিন ELI-002 2P, KRAS মিউটেশন (G12D এবং G12R) লক্ষ্য করে এবং অ্যালবুমিন পাচারের মাধ্যমে সরাসরি লিম্ফ নোডগুলিতে সরবরাহ করা হয়েছে, যা স্থানীয় চিকিৎসার পরে ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগ সহ অগ্ন্যাশয় এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের রোগীদের মধ্যে শক্তিশালী এবং দীর্ঘস্থায়ী T-কোষ প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করেছে। রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতার শক্তি ক্লিনিকাল ফলাফলের সাথে সম্পর্কিত: "উচ্চ" টি-প্রতিক্রিয়া সহ রোগীদের ক্ষেত্রে, রেডিওলজিক্যাল রিল্যাপস ছাড়া গড় বেঁচে থাকার হার এবং সামগ্রিক বেঁচে থাকার হার অর্জন করা যায়নি, যেখানে "নিম্ন" রোগীদের ক্ষেত্রে, এটি যথাক্রমে 3.02 মাস এবং 15.98 মাস ছিল। কোনও নতুন সুরক্ষা সংকেত সনাক্ত করা হয়নি।

পটভূমি

• একটি বড় অপূর্ণ চাহিদা । "র্যাডিক্যাল" চিকিৎসার পর, অগ্ন্যাশয় ক্যান্সার (PDAC) প্রায়শই ফিরে আসে: কিছু ক্ষেত্রে, ≈60-80% রোগী প্রথম 1-2 বছরে পুনরায় রোগে আক্রান্ত হন। অনেক ক্ষেত্রে, ইমেজিংয়ের চেয়ে আগে ctDNA-MRD দ্বারা পুনরায় রোগ শনাক্ত করা যায় - ctDNA-পজিটিভ অবস্থা ধারাবাহিকভাবে দ্রুত রোগের পুনরায় রোগ এবং আরও খারাপ বেঁচে থাকার পূর্বাভাস দেয়।
• কেন KRAS? KRAS ড্রাইভার মিউটেশন PDAC-এর 85-90% এরও বেশি এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের প্রায় 50% ক্ষেত্রে দেখা যায়; PDAC সাবটাইপের ক্ষেত্রে, সবচেয়ে সাধারণ হল G12D (~40-45%) এবং G12R (~10-17%)। এর অর্থ হল এই "পাবলিক" নিওঅ্যান্টিজেনের প্রতি রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতার প্রতিক্রিয়া লক্ষ্য করা রোগীদের একটি বৃহৎ অংশকে প্রভাবিত করতে পারে।
• "KRAS পিল" থেকে টিকা কীভাবে আলাদা? KRAS G12C ইনহিবিটরগুলি শুধুমাত্র PDAC (~1–2%) এর বিরল অনুপাতে কাজ করে, এবং G12D/G12R এর জন্য, রাসায়নিক ইনহিবিটরগুলি এখনও প্রাথমিক পরীক্ষায় রয়েছে (যেমন, MRTX1133)। অতএব, টিকা কৌশল - সবচেয়ে সাধারণ KRAS রূপগুলি সনাক্ত করতে T কোষগুলিকে উদ্দীপিত করা - PDAC/CRC-তে ব্যবহারিক বলে মনে হয়।
• প্রয়োগের উইন্ডো হল "ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগ "। যুক্তি হল যখন টিউমারটি আর দৃশ্যমান থাকে না, কিন্তু ctDNA/বায়োমার্কারগুলি রোগের চিহ্ন নির্দেশ করে, তখন রোগ প্রতিরোধ ব্যবস্থার জন্য মাইক্রোস্কোপিক ক্ষত "পাওয়া" সহজ হয়। এই কারণেই AMPLIFY-201 স্থানীয় চিকিৎসার পরে MRD+ রোগীদের অন্তর্ভুক্ত করে।
• "অ্যালবুমিন লিফট" এর মাধ্যমে লিম্ফ নোডগুলিতে ডেলিভারি। ELI-002-এ, KRAS পেপটাইড অ্যান্টিজেন (G12D/R) এবং CpG-7909 অ্যাডজুভেন্টকে অ্যাম্ফিফিলিক করে তোলা হয়: লিপিড "লেজ" অ্যালবুমিনের সাথে লেগে থাকে এবং লিম্ফ নোডগুলিতে জটিলটিকে "প্রদান" করে, যেখানে প্রচলিত পেপটাইড ভ্যাকসিনের তুলনায় আরও শক্তিশালী টি-প্রতিক্রিয়া তৈরি হয়। এই প্ল্যাটফর্মটি ("অ্যালবুমিন হিচহাইকিং") প্রাক-ক্লিনিক্যালি এবং প্রাথমিক পর্যায়ে বৈধ করা হয়েছিল।
• "অফ শেল্ফ" কেন এবং ব্যক্তিগতকৃত নয় কেন? PDAC-এর জন্য ব্যক্তিগতকৃত mRNA টিকা ইতিমধ্যেই রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা দেখিয়েছে, তবে রোগীর ব্যক্তিগত উৎপাদন এবং সময় প্রয়োজন। ELI-002 প্রস্তুত "পাবলিক" KRAS এপিটোপ ব্যবহার করে, তাই এটি স্কেল করা সম্ভাব্যভাবে সহজ এবং দ্রুত - সহায়ক থেরাপির জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ প্লাস।
• ক্লিনিকটি এখন কোথায়?নেচার মেডিসিনে প্রথম ধাপ AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) স্থানীয় চিকিৎসার পরে PDAC/CRC আক্রান্ত রোগীদের ক্ষেত্রে উচ্চ টি-প্রতিক্রিয়া এবং ফলাফলের সাথে এর সম্পর্ক দেখিয়েছে। প্রথম ধাপ AMPLIFY-7P (7 পেপটাইড সহ একটি বর্ধিত সংস্করণ) র্যান্ডমাইজেশন বনাম পর্যবেক্ষণের মাধ্যমে চলছে।

এই টিকা কী এবং এটি কীভাবে কাজ করে?

ELI-002 2P হল মিউট্যান্ট KRAS (G12D, G12R) + অ্যাম্ফিফিলিক অ্যাডজুভেন্ট CpG-7909-এর জন্য অ্যাম্ফিফিলিক পেপটাইড অ্যান্টিজেন। অণুগুলির উপর লিপিড লেজ "সেলাই করা" থাকে, যা অ্যালবুমিনের সাথে আবদ্ধ হয় এবং জটিলটিকে ইনজেকশন সাইট থেকে লিম্ফ নোডে নিয়ে যায়, যেখানে অ্যান্টিজেন ডেনড্রাইটিক কোষ দ্বারা বন্দী হয় - এভাবেই প্রচলিত পেপটাইড ভ্যাকসিনের তুলনায় একটি শক্তিশালী CD4⁺/CD8⁺ প্রতিক্রিয়া তৈরি হয়। KRAS একটি সুবিধাজনক লক্ষ্য: PDAC এর ≈93% এবং CRC এর ≈50% তে ড্রাইভার মিউটেশন ঘটে, অনেক HLA অ্যালিল দ্বারা স্বীকৃত হয় এবং টিউমার বিবর্তনের সময় খুব কমই "হারিয়ে যায়"।

ডিজাইন AMPLIFY-201

এই গবেষণায় ২৫ জন রোগী (২০ জন PDAC, ৫ জন CRC) অন্তর্ভুক্ত ছিল যাদের ছবিতে টিউমারের কোনও লক্ষণ ছিল না, কিন্তু ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগ (MRD⁺) রয়ে গেছে - ctDNA এবং/অথবা টিউমার মার্কার (CA19-9, CEA) অনুসারে। টিকাটি মনোথেরাপি হিসাবে দেওয়া হয়েছিল। কাটঅফ তারিখ অনুসারে (২৪ সেপ্টেম্বর, ২০২৪), মধ্যম ফলো-আপ ছিল ১৯.৭ মাস; প্রোটোকল পরিদর্শন ২০২৪ সালের আগস্টে সম্পন্ন হয়েছিল।

প্রধান ফলাফল

• রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা। ৮৪% (২১/২৫) রোগী mKRAS-নির্দিষ্ট টি-কোষ প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছেন; ১০০% অ্যাডজুভেন্টের দুটি সর্বোচ্চ মাত্রায় প্রতিক্রিয়া দেখিয়েছেন। ৭১% রোগী CD4⁺ এবং CD8⁺ উভয় প্রতিক্রিয়াই দেখিয়েছেন; বেশিরভাগ রোগীর সাইটোটক্সিক প্রোফাইল (গ্র্যানজাইম বি, পারফরিন) এবং স্মৃতিশক্তি দেখা গেছে।
• "কার্যকর" প্রতিক্রিয়ার সীমা। ROC বিশ্লেষণে T-প্রতিক্রিয়ার সীমা 9.17-গুণ বৃদ্ধির সীমা চিহ্নিত করা হয়েছে (বেসলাইনের তুলনায়)। সীমার উপরে থাকা রোগীদের ক্ষেত্রে, "সীমার নীচে" 3.02 মাসের তুলনায় মাঝারি রেডিওলজিক্যাল রিল্যাপস-মুক্ত বেঁচে থাকার হার পৌঁছানো যায়নি (HR 0.12; p=0.0002); 15.98 মাসের তুলনায় মাঝারি সামগ্রিক বেঁচে থাকার হার পৌঁছানো যায়নি (HR 0.23; p=0.0099)।
• অ্যান্টিজেন "ছড়িয়ে পড়ছে"। ৬৭% ক্ষেত্রে অ্যান্টিজেন ছড়িয়ে পড়া লক্ষ্য করা গেছে - টিকায় অন্তর্ভুক্ত নয় এমন টিউমার অ্যান্টিজেনের প্রতি টি কোষের উপস্থিতি। এটি একটি লক্ষণ যে KRAS-এর উপর প্রাথমিক আক্রমণের ফলে বৃহত্তর অ্যান্টিটিউমার প্রতিরোধ ক্ষমতা "বৃদ্ধি" পেয়েছে।
• নিরাপত্তা: বর্ধিত নজরদারির সময় কোনও নতুন বিষাক্ততার সংকেত সনাক্ত করা যায়নি।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

KRAS মিউটেশন সহ অগ্ন্যাশয় ক্যান্সার এবং কিছু কোলোরেক্টাল টিউমার ইমিউনোথেরাপিতে খারাপভাবে সাড়া দেয় এবং প্রায়শই "র্যাডিক্যাল" চিকিৎসার পরেও পুনরায় রোগ দেখা দেয়। এখানে, MRD⁺ রোগীদের রক্ষণাবেক্ষণ থেরাপির জন্য একটি বাস্তবসম্মত কৌশল দেখানো হয়েছে: একটি মানসম্মত টিকা যার দীর্ঘ উৎপাদনের প্রয়োজন হয় না, লিম্ফ নোডগুলিতে স্পষ্ট ডেলিভারি এবং সুবিধার একটি বায়োমার্কার (T-প্রতিক্রিয়া প্রশস্ততা ≥9.17×) সহ। এটি ELI-002 কে ব্যক্তিগতকৃত নিওঅ্যান্টিজেন টিকা থেকে আলাদা করে, যা কার্যকর কিন্তু তৈরি করা কঠিন।

এটি কী প্রমাণ করে না (সীমাবদ্ধতা)

এটি একটি ছোট, অ-র্যান্ডমাইজড ফেজ ১; কিছু রোগী বায়োমার্কার বেড়ে যাওয়ার পরে পরবর্তী থেরাপি পেয়েছিলেন, যা ফলাফলকে প্রভাবিত করতে পারে। শক্তিশালী টি-র্যাসপন্স → ক্লিনিক্যাল সুবিধার সংযোগ আকর্ষণীয়, তবে কেমো/ইমিউনোথেরাপির সাথে এবং অন্যান্য KRAS ভেরিয়েন্টের জন্য এলোমেলোভাবে ফেজ ২/৩ অধ্যয়ন প্রয়োজন।

এরপর কী?

লেখকরা MRD উইন্ডোতে প্রাথমিক হস্তক্ষেপের সম্ভাবনা এবং সংমিশ্রণ পরীক্ষা (যেমন চেকপয়েন্ট) - বিশেষ করে যেহেতু টিকা দেওয়ার পরে রেডিওলজিক্যাল রিল্যাপস ছাড়াই কিছু রোগী পরবর্তী থেরাপির মধ্য দিয়ে গেছেন। আরও একটি ক্লিনিকাল প্রোগ্রাম চলছে (NCT04853017)। সমান্তরালভাবে, স্বাধীন বিশেষজ্ঞরা প্রথম ধাপের ফলাফলের সতর্কতার সাথে ব্যাখ্যা করার এবং এলোমেলোভাবে নিশ্চিতকরণের জন্য অপেক্ষা করার আহ্বান জানিয়েছেন।

উৎস: নেচার মেডিসিন, ১১ আগস্ট, ২০২৫ - অগ্ন্যাশয় এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে লিম্ফ নোড-লক্ষ্যযুক্ত, mKRAS-নির্দিষ্ট অ্যাম্ফিফাইল ভ্যাকসিন: প্রথম ধাপ AMPLIFY-201 ট্রায়ালের চূড়ান্ত ফলাফল।