গবেষণায় জেনেটিক সুইচ শনাক্ত করা হয়েছে যা লিউকেমিয়া কোষকে কেমোথেরাপি এড়াতে সাহায্য করে

বিজ্ঞানীরা একটি আণবিক কৌশল বর্ণনা করেছেন যা চিকিৎসার পরেও তীব্র মাইলয়েড লিউকেমিয়া (AML) বারবার ফিরে আসতে সাহায্য করে। ব্লাড ক্যান্সার ডিসকভারিতে প্রকাশিত একটি নতুন গবেষণাপত্রে দেখা গেছে যে, রিল্যাপসের সময়, কিছু রোগীর মধ্যে RUNX1 জিনের একটি "বিকল্প প্রোগ্রাম" সক্রিয় হয়: এটি হল RUNX1C আইসোফর্ম যা তীব্রভাবে বৃদ্ধি পায়, BTG2 কে ট্রিগার করে এবং লিউকেমিয়া কোষগুলিকে নিস্তব্ধতায় ফেলে, এমন একটি অবস্থা যেখানে কেমোথেরাপির ওষুধের প্রায় কোনও প্রভাব থাকে না। RUNX1C (অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইড সহ) ব্লক করে এবং একই সাথে স্ট্যান্ডার্ড কেমোথেরাপি দিয়ে, গবেষকরা কোষগুলিকে "জাগিয়ে তুলতে" এবং চিকিৎসার প্রতি তাদের সংবেদনশীলতা বৃদ্ধি করতে সক্ষম হন - কালচার এবং ইঁদুরের ক্ষেত্রে।

গবেষণার পটভূমি

অ্যাকিউট মাইলয়েড লিউকেমিয়া (এএমএল) এখনও একটি রিল্যাপস রোগ: সফল ইন্ডাকশন কেমোথেরাপির পরেও, রোগীদের একটি উল্লেখযোগ্য অংশ রিল্যাপস অনুভব করে। এর একটি প্রধান ব্যাখ্যা হল কিছু কোষের বিশ্রামের অবস্থায় (নীরবতা) "লুকিয়ে থাকা", যা লিউকেমিয়া স্টেম সেল (এলএসসি) এর বৈশিষ্ট্য। বিভাজনকারী বিস্ফোরণগুলি মারা গেলে, ধীর এবং সুপ্ত ক্লোনগুলি কোর্সটি টিকে থাকে এবং টিউমার পুনরায় চালু করে। এই সুপ্ততার আণবিক পরিবর্তনগুলি বোঝা ওষুধ প্রতিরোধকে কাটিয়ে ওঠার মূল চাবিকাঠি।

RUNX1 হেমাটোপয়েসিসের ট্রান্সক্রিপশনাল নিয়ন্ত্রণে একটি কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে - তবে এটি একটি একক প্রোটিন নয়, বরং বিকল্প প্রোমোটার এবং স্প্লাইসিং থেকে উদ্ভূত আইসোফর্মের একটি পরিবার। মানুষের ক্ষেত্রে, RUNX1C আইসোফর্ম "দূরবর্তী" P1 প্রোমোটার দ্বারা এনকোড করা হয়, যখন RUNX1A/1B "প্রক্সিমাল" P2 দ্বারা এনকোড করা হয়; আইসোফর্মের বিতরণ বিকাশের পর্যায় এবং কোষের ধরণের উপর নির্ভর করে। আইসোফর্মের গঠন কোষের আচরণকে আমূল পরিবর্তন করতে পারে - স্টেমনেস বজায় রাখা থেকে শুরু করে অনকোজেনিক বৈশিষ্ট্য পর্যন্ত - তবে AML রিল্যাপস এবং কেমোরেজিস্ট্যান্সে RUNX1C এর নির্দিষ্ট অবদান অস্পষ্ট রয়ে গেছে।

একই সাথে, অ্যান্টিপ্রোলিফারেটিভ প্রোটিন BTG/Tob (বিশেষ করে, BTG2) পরিবারের উপর তথ্য জমা হচ্ছিল, যা CCR4-NOT কমপ্লেক্সের সাথে আবদ্ধ হয় এবং ম্যাট্রিক্স RNA-এর "ডিহাইড্রেশন" (ডেডেনাইলেশন) ত্বরান্বিত করে, তাদের স্থিতিশীলতা হ্রাস করে এবং বিশ্বব্যাপী প্রোটিন সংশ্লেষণকে দমন করে। রোগ প্রতিরোধ ব্যবস্থায়, BTG1/BTG2 কোষীয় সুপ্ততা বজায় রাখতে সাহায্য করে; এটা ধরে নেওয়া যুক্তিসঙ্গত যে অনুরূপ প্রক্রিয়া ক্যান্সার কোষগুলিকে "ঘুমিয়ে দিতে" পারে, সাইটোস্ট্যাটিক্স থেকে রক্ষা করতে পারে। যাইহোক, RUNX1 আইসোফর্ম এবং BTG2 এবং AML-এর সুপ্ত ফিনোটাইপের মধ্যে একটি সরাসরি যোগসূত্র সম্প্রতি পর্যন্ত একটি অনুমান হিসাবে রয়ে গেছে।

আরেকটি ফাঁক পদ্ধতিগত। AML-এর বেশিরভাগ এক্সপ্রেশন স্টাডিতে মোট জিনের মাত্রা বিবেচনা করা হয়েছে, আইসোফর্মের মধ্যে পার্থক্য না করে এবং একই রোগীদের জোড়া "প্রাক-চিকিৎসা → রিল্যাপস" নমুনাগুলি খুব কমই বিশ্লেষণ করা হয়েছে। এই ধরনের নকশা অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ যদি রিল্যাপস "জিন লাভ" দ্বারা নয় বরং এপিজেনেটিক শিফটের পটভূমিতে প্রোমোটার/আইসোফর্ম স্যুইচিংয়ের মাধ্যমে শুরু হয়। এই ফাঁক পূরণ করার অর্থ হল আইসোফর্ম-নির্দিষ্ট থেরাপির (যেমন, RNA-লক্ষ্যযুক্ত অলিগোনিউক্লিওটাইড) লক্ষ্য অর্জন করা যা সুপ্ত কোষগুলিকে "জাগিয়ে তুলতে" পারে এবং কেমোথেরাপির জন্য তাদের ঝুঁকিপূর্ণ করে তুলতে পারে।

এই পটভূমিতে, ব্লাড ক্যান্সার ডিসকভারিতে একটি নতুন গবেষণাপত্র পরীক্ষা করছে যে রিল্যাপসড AML-এর RUNX1-এ একটি এপিজেনেটিক "ক্লিক" আছে কিনা যা RUNX1C-এর দিকে স্থানান্তরিত হয়, এবং RUNX1C এবং BTG2 এমন একটি অক্ষ তৈরি করে যা কোষগুলিকে সুপ্ত অবস্থায় রাখে এবং ওষুধ প্রতিরোধ ক্ষমতা বাড়ায় কিনা। লেখকরা জোড়াযুক্ত "প্রি-থেরাপি/রিল্যাপস" নমুনা, RNA আইসোফর্ম বিশ্লেষণ, কার্যকরী পরীক্ষা এবং আইসোফর্ম-নির্দিষ্ট অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইড ব্যবহার করেন - কেবল সুপ্ততার স্বাক্ষর বর্ণনা করার জন্য নয়, বরং এর বিপরীতমুখীতা এবং ফার্মাকোলজিকাল দুর্বলতা পরীক্ষা করার জন্য।

আমরা এটা কিভাবে এলাম?

লেখকরা একটি অস্বাভাবিক পদ্ধতি গ্রহণ করেছেন: তারা চিকিৎসার আগে এবং পুনরায় সংক্রমণের সময় একই রোগীদের লিউকেমিয়া নমুনা তুলনা করেছেন, আরএনএ আইসোফর্ম বিশ্লেষণ করেছেন, কেবল "মোট" জিনের প্রকাশ নয়। এই জোড়া নকশাটি তাদের দেখতে দিয়েছে যে যখন রোগটি ফিরে আসে, তখন কেবল RUNX1 স্তরই পরিবর্তিত হয় না, বরং এর আইসোফর্মগুলির অনুপাত - এটি RUNX1C যা বৃদ্ধি পায়। সমান্তরালভাবে, দলটি পরীক্ষা করেছে যে মেকানিক্সে কী ঘটে: তারা DNA (RUNX1 নিয়ন্ত্রক অঞ্চলের মিথাইলেশন), RUNX1C এর লক্ষ্য - BTG2 জিন এবং কার্যকরী পরিণতি - কোষের সুপ্ততা এবং ওষুধ প্রতিরোধের উপর একটি "সুইচ" সনাক্ত করেছে।

• আইসোফর্ম গুরুত্বপূর্ণ। RUNX1 বিভিন্ন রূপে বিদ্যমান; রক্তরোগ সংক্রান্ত রোগে তাদের ভারসাম্যহীনতা দীর্ঘদিন ধরে সন্দেহ করা হচ্ছে, তবে ক্লিনিক্যাল উপাদানে AML রিল্যাপসে RUNX1C এর ভূমিকা স্পষ্টভাবে প্রদর্শিত হয়েছে।
• এপিজেনেটিক "ক্লিক"। রিল্যাপসের সময়, RUNX1 নিয়ন্ত্রক অঞ্চলে একটি মিথাইল চিহ্ন দেখা দেয়, যার ফলে টিউমার কোষগুলি RUNX1C উৎপাদনে "স্যুইচ" করে।
• RUNX1C→BTG2 অক্ষ। RUNX1C BTG2 সক্রিয় করে, যা একটি পরিচিত বৃদ্ধি দমনকারী যা ট্রান্সক্রিপশনাল-ট্রান্সলেশনাল প্রক্রিয়াগুলিকে বাধা দেয় এবং একটি সুপ্ত ফিনোটাইপকে উৎসাহিত করে। এই মোডে, কোষগুলি প্রায় বিভাজিত হয় না - এবং কেমোথেরাপির অধীনে "স্লিপ থ্রু" হয়।

পরীক্ষাগুলি কী দেখিয়েছে

• রোগীদের ক্ষেত্রে (অমিক্স): থেরাপির আগে এবং পুনরায় সংক্রমণের সময় জোড়া নমুনাগুলিতে, RUNX1C ধারাবাহিকভাবে উন্নত ছিল; এর সাথে সাথে BTG2 এবং বিশ্রামের স্বাক্ষরও বৃদ্ধি পেয়েছিল।
• ইন ভিট্রো: RUNX1C এর জোরপূর্বক প্রকাশ AML কোষগুলিকে বিভিন্ন কেমোথেরাপি ওষুধের প্রতি কম সংবেদনশীল করে তোলে; RUNX1C এর নকআউট/নকডাউন সংবেদনশীলতা পুনরুদ্ধার করে।
• ইঁদুরের ক্ষেত্রে, স্ট্যান্ডার্ড কেমোথেরাপিতে একটি অ্যান্টি-RUNX1C ASO যোগ করার ফলে টিউমারের বোঝা কমে যায়: কোষগুলি "নিদ্রাহীনতা থেকে বেরিয়ে আসে", বিভাজন শুরু করে - এবং ওষুধের প্রতি ঝুঁকিপূর্ণ হয়ে ওঠে।

এটা কেন গুরুত্বপূর্ণ?

AML রিল্যাপসের ক্লাসিক চিত্র হল ক্লোনাল সোর্স কোষগুলি "বেঁচে থাকা" চিকিৎসা, প্রায়শই ধীর এবং সুপ্ত, যার জন্য সাইটোস্ট্যাটিক্স একটি দুর্বল জ্বালাময়ী। নতুন কাজটি এই সুপ্ততার একটি নির্দিষ্ট আণবিক লিভার - RUNX1C→BTG2 অক্ষ - সনাক্ত করে এবং দেখায় যে এটি RNA আইসোফর্মের স্তরে ফার্মাকোলজিক্যালি পরিবর্তন করা যেতে পারে। এটি "দ্রুত বিভাজিত কোষগুলিকে হত্যা করুন" কৌশল থেকে "তাদের জাগিয়ে তুলুন এবং তাদের হত্যা করুন" কৌশলে স্থানান্তর।

এটি বাস্তবে কী পরিবর্তন আনতে পারে?

• নতুন লক্ষ্য: রিল্যাপসড/কেমোরেজিস্ট্যান্ট AML-এ থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসেবে RUNX1C। অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইড (ASO) বা অন্যান্য RNA-লক্ষ্যযুক্ত প্রযুক্তি পদ্ধতি।
• "ASO + কেমো" এর সংমিশ্রণ। ধারণাটি হল চক্রটিকে সুসংগত করা: কোষগুলিকে বিশ্রাম থেকে বের করে আনা এবং সর্বাধিক দুর্বলতার পর্যায়ে তাদের চিকিৎসা করা।
• নির্বাচন বায়োমার্কার: RUNX1C/BTG2 উচ্চতা এবং রিল্যাপসের সময় RUNX1 নিয়ন্ত্রক মিথাইলেশন রোগীর স্তরবিন্যাস এবং ঝুঁকি পর্যবেক্ষণের জন্য প্রার্থী।

প্রসঙ্গ: RUNX1 এবং BTG2 সম্পর্কে আমরা ইতিমধ্যে যা জানতাম

• RUNX1 হল হেমাটোপয়েসিসের একটি মূল ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর; অনকোহেমাটোলজিতে এটি বিপরীতমুখী: এটি একটি দমনকারী বা অনকোজিন হিসাবে আচরণ করতে পারে - প্রেক্ষাপট এবং আইসোফর্ম অনেক কিছু নির্ধারণ করে।
• BTG2 হল একটি বৃদ্ধি/বিভেদ দমনকারী এবং চাপ সংকেতকারী মধ্যস্থতাকারী; এর সক্রিয়করণ প্রায়শই কোষ চক্রকে ধীর করে দেয় এবং "নীরবতা" সৃষ্টি করে - যা স্বাভাবিক অবস্থায় উপকারী এবং টিউমারগুলিতে থেরাপির চাপ থেকে বাঁচতে সাহায্য করে।

মনে রাখার সীমাবদ্ধতা

• ক্লিনিকে যাওয়ার পথ। অনকোহেমাটোলজির জন্য ASO দিকটি কেবল গঠন করা হচ্ছে; সুরক্ষা/প্রসবের অধ্যয়ন এবং কেমোথেরাপির সাথে সুনির্দিষ্ট সংমিশ্রণ পদ্ধতি প্রয়োজন।
• AML এর ভিন্নতা। সমস্ত রোগী RUNX1C→BTG2 অক্ষের মাধ্যমে পুনরায় সংক্রমণ ঘটায় না; যাদের মধ্যে "সুইচ" সত্যিই চালু আছে তাদের নির্বাচন করার জন্য বৈধ প্যানেলের প্রয়োজন হবে।
• ফলাফলের প্রমাণ: এখন পর্যন্ত কোষ/ইঁদুর এবং রোগীদের আণবিক প্রোফাইলিংয়ে দেখানো হয়েছে; বেঁচে থাকার সুবিধা সম্পর্কে কথা বলার জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়াল প্রয়োজন।

এরপর কী?

• কেমোথেরাপি ফেজিং সহ RUNX1C এবং ওয়েক-এন্ড-কিল প্রোটোকলের জন্য ASO এর উন্নয়ন।
• সুপ্ত প্রতিরোধের প্রাথমিক সনাক্তকরণের জন্য বায়োমার্কারের (RUNX1C, BTG2, RUNX1 মিথাইলেশন) ক্লিনিক্যাল পরীক্ষা।
• আইসোফর্ম অনকোলজি AML-এর বাইরেও যায়: অন্যান্য রক্তের ক্যান্সার এবং কঠিন টিউমারের মধ্যে একই রকম আইসোফর্ম 'সুইচ' লুকিয়ে আছে কিনা তা পরীক্ষা করা।

উৎস: হান সি. এট আল। একটি আইসোফর্ম-নির্দিষ্ট RUNX1C-BTG2 অক্ষ AML নিস্তব্ধতা এবং কেমোরেস্টিস্ট্যান্স পরিচালনা করে। ব্লাড ক্যান্সার আবিষ্কার, ২০২৫। https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327